哈佛撤回31篇論文 國內心臟乾細胞研究陷「造假大地震」

據《中國科學報》10月29日報導，10月23日晚上7點，復旦大學附屬中山醫院心內科的年輕醫生白英楠剛剛結束診療。這兩天，她的名字不斷以中文、英文的形式頻繁出現在網路上，和科研造假、學術不端聯繫了起來。

白英楠感到有點冤。她對《中國科學報》記者表示：「我沒有任何科研造假的行為。」

和白英楠一樣處境尷尬的，還有一位心臟乾細胞領域的研究者。在最近的一次學術會議上，好幾位大同行向他悄悄打聽：「新聞上說你搞的那個心臟乾細胞是假的啊？」

因美國哈佛大學醫學院建議撤回Piero Anversa的31篇論文，國內心臟乾細胞研究者陷入「造假大地震」疑雲。《中國科學報》記者經深入調查發現，國內心臟乾細胞研究集中在討論各類乾細胞治療心臟病的臨床前研究，與涉嫌造假的c-kit陽性心臟乾細胞分化無關。儘管如此，該領域實驗的可重複性也應得到足夠重視，警惕「假陽性」結果貿然發布。

c-kit在國內

讓白英楠陷入尷尬的這件事，起因要追溯到2010年初。結束研究生階段對內皮祖細胞研究的白英楠，經過一名日本教授的推薦，被複旦大學派往Anversa實驗室做訪問學者。

近3年裡，白英楠被安排在一位叫Polina Goichberg的研究員的小組裡，研究ephrinA1這個信號通路對c-kit陽性心臟乾細胞修復心肌作用的影響。「Anversa實驗室分工明確，我所在的小組隻負責心梗小鼠的動物實驗部分，在此之前的c-kit陽性心臟乾細胞分離培養，以及後續的檢測其遷移情況的體內實驗，都是由其他小組操作。」白英楠表示。

2011年，《循環研究》雜誌發表了該實驗室有關ephrinA1的研究，加上通訊作者Anversa本人共有16名作者，白英楠位列第二。2011年至2015年期間，另外4篇有關ephrinA1的研究論文陸續發表，都帶上了白英楠的名字。

2012年底，白英楠結束訪問學者工作回到復旦大學中山醫院，沒有帶回更多的與c-kit陽性心臟乾細胞相關的資訊，生活的重心也從科研變成了治病。「很可惜我沒有申請到課題，相關研究工作都停止了，也沒有再發表過論文。」她表示。

事實上，在造假「實錘」前，c-kit陽性心臟乾細胞已經陸續受到其他研究小組的質疑。質疑的焦點是，重複開展的實驗中，沒有觀察到c-kit陽性心臟乾細胞的分化。

據《中國科學報》記者對中文論文的查實，國內心臟乾細胞研究者大多來自醫學院，對心臟乾細胞臨床使用問題最為關心。因此，與c-kit陽性心臟乾細胞的相關研究主要集中在臨床前，已被證實有效乾細胞與其他因子如何協同配合、解決如何移植和歸巢等臨床問題是其主要創新點。而更基礎的、曾引發爭議的「作用機制」方面，則缺乏實證研究。

2016年一篇發表在《生理科學進展》上的綜述文章描繪了關於c-kit陽性心臟乾細胞的研究現狀，其行文邏輯也從側面體現出國內該領域研究的思路——好用是關鍵。文章指出，c-kit陽性心臟乾細胞在心肌梗死、心力衰竭等心臟疾病中的作用得到了多項體內外實驗及臨床試驗的證實，但「其治療機制仍在爭議中」。

自Anversa先後發表c-kit陽性心臟乾細胞可以分化成心肌細胞的結果後，將攻克心臟病作為畢生事業的復旦大學附屬中山醫院心內科主任、中科院院士葛均波萌生了嘗試新型的c-kit陽性心臟乾細胞治療心臟病的想法。

從Anversa實驗室獲知c-kit陽性心臟乾細胞的細節時，作為一名臨床醫生，葛均波也否認了其在臨床上使用的可能。「Anversa提出取得c-kit陽性心臟乾細胞的一個條件，必須做左心房的心肌活檢，這需要在左心房開一個差不多5毫米深的口子，而左心房本身厚度只有4毫米左右，就像一張薄紙。當時我就覺得這樣操作會有讓心臟破裂的風險，還要得到倫理委員會的批準，很難做得下去。」葛均波說。

換句話說，c-kit陽性心臟乾細胞的問題在於作用機制，國內的研究大多則跳過了驗證機制，直接進入更下遊的效果方面。如果研究者在效果觀察的實驗中沒有撒謊，因c-kit陽性心臟乾細胞造假而被懷疑的集體造假便無從發生。

除了臨床前研究，國內鮮有基礎研究著眼於細胞示蹤技術。此前, 細胞示蹤技術存在的瑕疵成為對c-kit陽性心臟乾細胞是否分化的爭論關注點之一。普遍採用的細胞示蹤技術需要對所觀察的細胞進行染色，存在一定染錯率。同時，標記c-kit陽性心臟乾細胞達不到百分之百準確，會「滲漏」到其他類型的細胞上。例如，「滲漏」到心肌細胞中，實驗者就會觀察到心肌細胞的後代，並將它們誤認為是由c-kit陽性心臟乾細胞分化的細胞。

為此，近年來，中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所研究員周斌研究組對c-kit陽性心臟乾細胞進行遺傳譜系示蹤，結果發現不論是在心臟的生理穩態還是心臟梗死後，c-kit陽性細胞都極少貢獻心肌細胞。

為了驗證假設，課題組採用即時譜系示蹤的方法，將非心肌細胞和新產生的心肌細胞標記上與現存的心肌細胞不同的熒遊標記，證明了c-kit陽性心臟乾細胞在心臟生理穩態和損傷修復中主要貢獻的是冠狀動脈內皮細胞，而不是心肌細胞。

用乾細胞治療心臟的思路一起「涼涼」？

更進一步，國內有關用乾細胞治療心臟病的研究，亦在此次被疑「跟風」學術造假的範疇內。

復旦大學附屬中山醫院心內科教授黃浙勇告訴《中國科學報》記者，目前新聞報導中的「心臟乾細胞」，是指心臟自身的乾細胞。而希望用來治療心臟病的乾細胞，遠不止c-kit陽性心臟乾細胞這一種。

人的許多成體器官中自身包含一些乾細胞，讓其受傷後可以不斷再生。長期以來「心肌梗死或心肌受損後不能有效自我修復」是科學界的共識，因此如何修復受傷的心肌，成為科學家需要攻克的難題。

直到2003年，Anversa發表論文稱發現了心臟原位的「c-kit陽性心臟乾細胞」。c-kit是細胞表面的一種受體，Anversa自稱發現了帶有這種標記物的心臟乾細胞，並以此命名。

此後，多個研究小組重複了Anversa的實驗，並對結果提出了質疑，都是圍繞c-kit陽性心臟乾細胞開展。最新的進展在今年8月，周斌在《循環》雜誌發表實驗結果顯示不存在心臟乾細胞。

葛均波介紹：「c-kit陽性細胞的發現的確讓人眼前一亮，但最新的譜系示蹤技術發現成體心臟的非心肌細胞不會轉分化為心肌細胞，也就是說不管哪種乾性標記，『心臟的自身細胞』均不具備心肌再生能力。這的確讓人沮喪。」

但是，從理論上講，修復受損的心肌除了用心臟自身的乾細胞之外，也可以用其他來源的乾細胞。例如間充質乾細胞（MSC）、誘導式多能性乾細胞（IPS）、胚胎乾細胞（ES）。這些乾細胞不是來源於心臟，但在一些實驗或臨床試驗中顯示具有修復心肌的效果，具體機制仍在探索中。

比如，黃浙勇介紹，對於MSC，最初研究者信心滿滿地認為，直接將MSC注射於壞死的心肌中，可以「分化」為「嶄新」的心肌細胞，從而取代壞死的心肌。但事實並不如想像中那麼美好，注射的MSC在心肌內停留的數量極少，生存的更少，那些少量存活的MSC在心肌內也無法分化成心肌細胞。

近年來，科學家也提出了新假設，MSC移植的獲益並非源自細胞再生，而是MSC在進入人體後，通過旁分泌產生一些細胞因子，與正常心肌細胞相互作用，改善了心梗癒合過程，可以為心梗患者帶來些許獲益。

正是如此，在中文資料庫中按「心臟乾細胞」搜索的結果，並按被引排序首頁的論文，都集中在骨髓MSC的實驗上，和c-kit陽性心臟乾細胞無關。

ES和IPS正在成為治療心臟病的另一個途徑。近年來，中科院生物物理所研究員馬躍帶領研究小組設計了新的心肌分化方法，在體外實驗中讓人體ES可以在14天內高效分化成心房肌細胞和心室肌細胞，這些細胞具有心房肌細胞和心室肌細胞在胚胎時期的電生理特徵。這一研究成果使在實驗室內大量培養生產人的心房肌細胞和心室肌細胞成為可能。心肌梗死發生在左心室，這決定了心室肌細胞是最適合用於細胞移植治療心肌梗死的細胞。

「從理論上來看，成體細胞本身的性質作為一種『內因』，決定了通過任何成體細胞轉分化為心肌細胞去實現修復心肌這一目標都不太現實。而過去所證明成體細胞『有效』的實驗結果，很大程度上是它們作為『外因』輔助心臟提高了其功能，例如旁分泌。」而馬躍解釋，「ES和IPS分化的心室肌細胞因具有收縮功能，可以直接提高心臟的功能，成為心臟修復的『內因』。」

在他看來，未來的發展方向將是「內因」和「外因」的結合，基礎研究和臨床研究還需要大量共同努力。

從這個角度看，國內心臟乾細胞研究依然集中走在「正道」上，並不會因為一種乾細胞類型的造假而全軍覆沒。

警惕把「假陽性」當重大成果發布

綜上，學術造假的「大地震」並沒有發生。但是，和學術造假同樣值得重視的，是心臟乾細胞研究乃至整個乾細胞、生命科學領域過於急功近利的現象。

「都想做創造歷史的人。」這是曾對Anversa實驗進行過質疑的西雅圖華盛頓大學的Charles Murry對心臟乾細胞領域研究的評價。

Anversa數據造假的最大動因正是作為新科學的重大發現者，名譽和經濟上的雙豐收。誰都無法抵禦這樣的誘惑。

中國科學技術大學生命科學學院教授薛天表示，美國也曾「一窩蜂」地急於把這個成果應用到臨床上。多個美國心血管領域的「大牛」投入大量人力物力，美國國立衛生研究院在此後10餘年裡也投入大量科研經費研究其理論和潛在應用。

「科學界有一個說法，不同凡響的發現需要不同凡響的證據。整個心血管領域沒有真正遵循這個原則，為了『重大科學發現』而降低了科學證據的評判標準。」薛天告訴《中國科學報》記者。

例如，心肌極為敏感，假陽性的情況極容易出現，在確保學術誠信的前提下，仍然引發該領域研究者對現發表論文可重複性的高度懷疑。「心肌研究要十分謹慎，即便往受損的心肌中注射生理鹽水，都能在短時間內由於誘發炎症反應而短暫恢復部分功能，但這並不代表打進心臟的東西就真正起作用。如果不採用嚴格的標準，很容易得出錯誤的結論。」薛天強調。

在他看來，儘管無法證實中國研究者存在造假嫌疑，但中國研究者發表的文章體現出低端重複科研的特點。

在學術誠信的前提下，國內外心臟乾細胞研究都表現出的急於求成而忽視嚴格科研標準的現象，值得學術界反思。

此外，將「一次性故事」、假陽性當成重大科學進展，也成為生命科學領域近年來屢次成為「大型車禍現場」的重要原因。

一位國內生命科學研究者對《中國科學報》記者表示，歐美科學家2003年前後頻繁報告生命科學領域的重大進展，以當時中國學者水準很難與其相提並論，研究難以在頂尖雜誌上發表。「我們有一個玩笑式的說法，想要發CNS（《細胞》《自然》《科學》），就去驗證那些重大進展，寫負面結果的報告。」他說。

科學哲學家科林斯提出的「實驗者倒退」的概念，或多或少可以解釋生命科學領域大量成果無法重複的現象——當實驗系統給出正確答案，你就知道實驗系統是有效的，但只有在信任實驗系統後，你才知道正確答案是什麼。

一位不願透露姓名的中科院院士表示，和許多生命科學研究的情況類似，乾細胞領域尚處在科學前沿，一些科研工作者一味追求重大科研發現，對實驗數據的可重複性重視不夠。「尤其是有的導師長期不做實驗，對學生做出來的數據無法把握，導致許多論文實際上描述的是『一次性故事』，結果不可重複。」

研究者呼籲，包括乾細胞在內的生命科學領域的發現固然重大，但仍應首先強調學術誠信問題，同時也應把科學的嚴謹性放在重要位置。