你知道在抗癌的戰場上，腸道菌群能做什麼嗎？法國科學家研究表明，腸道中的某些微生物似乎會影響一些抗癌藥物的療效。這一發現讓人大開眼界，也給癌症治療指出了一條新路——或許今後只需調節一下腸道菌群，就能使免疫細胞對抗腫瘤的能力成倍增加。但究竟是哪種腸道微生物調控著哪種免疫細胞，目前仍是一個謎。
貝特朗·胡蒂在巴黎腫瘤學家圈子裡有一個很悲慘的名聲，大家都叫他 「糞便先生」。自 2015年起，作為法國古斯塔夫·胡西癌症研究中心的博士生，胡蒂要從不同醫院收集接受過癌症治療的患者的糞便標本。醫生們可一點都不給他留情面。「他們取笑我，還給我取了這個綽號。」胡蒂說。
但是當胡蒂及其同事發表論文，證明某些腸道細菌似乎可以提高患者對抗癌治療的反應後，就不再有嘲諷聲了。現在，那些醫生正急於分析患者的糞便樣本，希望可以預測抗癌藥物會對哪些病人有效。
目前就職於加拿大蒙特利爾大學健康中心的胡蒂說：「對於很多尚不知道腸道微生物臨床相關性的人來說，這一發現可謂令人大開眼界。」
腸道菌群：誘發癌症抑或抗癌？
科學家們以往的研究發現，腸道微生物與幾十種疾病有相關性，其中包括抑鬱症和肥胖症，甚至和癌症之間也存在某種誘發關係。
但腸道細菌也可以幫助對抗腫瘤。研究表明，部分癌症治療實際上依靠腸道微生物激活免疫系統。
由微生物引發的炎症會促使某些腫瘤發生。隨著癌症免疫療法的興起，科學家開始更進一步研究腸道微生物如何與免疫治療相互作用。
小鼠和人體試驗的初步結果顯示，腸道細菌可以影響抗癌藥物的療效，於是科學家開始嘗試探索這背後的機制。同時，研究人員也準備開展一些臨床試驗，以驗證是否可以通過調整腸道微生物來改善藥物療效。
雖然對於腸道微生物和免疫療法之間關係的研究熱潮到目前只有短短三年，但科學家對於腸道微生物和癌症之間關係的探索則可以推到更久之前。例如，科學家在上世紀九十年代首次將幽門螺桿菌與胃癌聯繫起來。在那以後，科學家發現了其它可能與癌症發生或進展相關的細菌。這些微生物中有的會激活炎症反應，破壞黏液層，導致病原體的進一步入侵，從而營造了促腫瘤生長的環境；有的還可能通過增加細胞抗藥性促進癌細胞生存。
但腸道細菌也可以幫助對抗腫瘤。2013年，古斯塔夫·胡西研究所的勞倫斯·齊托沃蓋爾團隊和美國國家癌症研究所的兩個研究團隊實驗表明：部分癌症治療實際上依靠腸道微生物來激活免疫系統。
齊托沃蓋爾團隊發現，化療藥物環磷醯胺會破壞腸道內的黏液層，使得一些腸道細菌藉此進入淋巴結和脾臟，激活特定的免疫細胞。而在那些腸道中沒有微生物或事先給予抗生素的小鼠身上，環磷醯胺在很大程度上失去了療效。
根據這一觀察結果，齊托沃蓋爾決定進一步探索腸道細菌是否會影響一類被稱為 「檢查點抑製劑」的免疫治療藥物的療效。這些藥物通常是針對細胞表面分子如CTLA-4和PD-1的抗體，會激活人體免疫系統對抗腫瘤細胞。臨床上，檢查點抑製劑已經被用於治療多種不同癌症，但只有20%-40%的人對檢查點抑製劑治療有反應。
2015年，齊托沃蓋爾的團隊在實驗中發現，無腸道微生物的小鼠對這類藥物沒有反應，而補充特定細菌——脆弱擬桿菌的小鼠，比未補充的小鼠反應更好。
隨後越來越多的科研人員開始關注到這一關係。芝加哥大學的癌症臨床醫生托馬斯·加耶夫斯基報告稱，雙歧桿菌屬微生物可提高小鼠對癌症免疫治療的反應。這些腸道細菌可以通過增強某些免疫細胞的功能來對抗腫瘤。
美國德州大學MD安德森癌症中心的外科醫生珍妮弗·沃戈在一次學術會議上看到了這些結果，當她返回德克薩斯後，就立即開始收集即將在她所在機構接受免疫治療的皮膚癌患者的糞便樣本。去年11月，美國和法國的三個團隊都在 《科學》上發表了研究結果，將特定腸道菌群和機體對免疫治療的反應聯繫起來。其中法國的團隊利用胡蒂在巴黎收集的樣本研究表明，服用廣譜抗生素的人往往對免疫療法反應不佳，原因就是腸道菌群受到了破壞。
為了進一步驗證這種關係，研究人員將接受治療的癌症患者的腸道細菌轉移到罹患同類癌症的小鼠腸道中。獲得治療有效患者的 「有益」細菌的小鼠，體內腫瘤明顯要小於接受治療無效患者腸道微生物的小鼠。波士頓兒童醫院的微生物學家尼爾拉吉·蘇拉納說： 「所有這些發現都非常令人興奮。因為這意味著菌群研究可能具有明確的治療價值。」
向臨床試驗進軍
調節腸道微生物有可能給癌症治療帶來一場顛覆性的革命。目前，國際上多個生物技術公司和製藥公司正計劃將此類試驗推向臨床，進一步驗證這一可能性。
研究人員正在進一步驗證這一可能性。匹茲堡大學的免疫學家哈桑·薩普爾與默克國際製藥公司合作，收集那些對檢查點抑製劑治療有反應的患者的糞便細菌，並將其轉移到無反應患者的腸道內，這一過程稱為 「糞菌移植」。默克公司已經為這項試驗投入了大約90萬美元，試驗將在未來幾周內開始。
沃戈也在計劃類似的試驗。她與加利福尼亞州的帕克癌症免疫療法研究所以及馬薩諸塞州的塞萊斯生物技術公司 （Seres Therapeutics）合作，期望能夠測試糞菌移植是否能夠以有益的方式重塑無應答者的腸道微生物組成。
微生物移植正在成為一些非癌症疾病的主流治療方法。例如，今年2月，美國傳染病學會建議醫生使用糞菌移植方法治療由艱難梭菌引起腸道感染且常規治療無效的患者。
但糞菌移植也有缺點。為避免移植受者感染病原微生物，研究人員必須謹慎選擇供者，且在移植之前對糞便物質進行純化。為避免病原感染，塞萊斯公司、帕克研究所和沃戈將測試一種含有產孢細菌的藥丸，這些細菌是從藥物治療有應答患者的糞便中純化出來的。
加耶夫斯基和他在劍橋的生物技術公司 （Evelo Biosciences）的合作夥伴也有類似的研究。 他們的試驗將評估兩種含有單一細菌菌株的藥丸對結腸癌、皮膚癌患者的效果。
齊托沃蓋爾並不準備開展臨床試驗，但她和別人合作成立了一家初創公司，總部設在特拉華州，目前正在開發一種基於微生物的藥物。
目前尚不清楚微生物究竟是如何與免疫治療藥物相互作用的。目前接受程度較廣的假設是，部分腸道菌群可能使免疫系統更容易被免疫治療藥物激活。但背後的具體機制，包括哪一種細菌調控了哪一種免疫細胞，仍然是一個謎。
研究人員希望臨床試驗能夠說明一些問題。例如，沃戈正在研究細菌代謝物。她的團隊希望在對治療有反應的患者的糞便和血液中，找到與治療反應相關的代謝特徵，並記錄試驗參與者的血液和腫瘤中的免疫細胞數量。
加耶夫斯基認為，微生物可能通過刺激腸道細胞產生某些分子來促進免疫反應。他的團隊正在研究給予特定細菌後，小鼠的循環免疫細胞前體是否會發生改變。與此同時，他們也試圖確定哪些細菌可能會促進產生正面療效。
為時尚早，還是恰逢其時？
儘管利用腸道微生物提高藥物療效是「一個非常巧妙的方法」，為癌症治療打開一個新的通道，但也有科學家認為，現在就將這一理論推向臨床為時過早。 「令人感到擔憂的是，目前尚不能確定調節腸道微生物帶來的只有積極的一面。」
考慮到目前存在的諸多不確定性，一些科學家認為此時進行人體測試存在風險。蘇拉納表示，部分參與者可能會出現不良反應。改變個體腸道微生物的組成可能增加他們罹患其它疾病的風險。
糞菌移植存在許多未知數。沃戈說，儘管糞菌移植在許多非癌症患者身上已經被證明安全有效，但是治療過程中也會有意外情況發生，其中包括一名患者出現了體重增加，甚至肥胖。「我們應當注意試驗的安全性嗎？當然。」沃戈說，「但我強烈認為安全性並不應阻礙我們開始這些試驗。我們只是需要好好設計一下，它們確實能告訴我們很多。」
加耶夫斯基計劃一次試驗隻測試一種雙歧桿菌菌株的效果，他對研究的安全性抱有很大的信心。「人們服用雙歧桿菌已有一千年了。」他說。雙歧桿菌自嬰兒時期就存在於腸道中，且數量會隨著年齡增長而減少，所以它們至少應該是安全的。
目前尚不清楚單一菌種是否對癌症患者有益，如果有益，又是哪一種具體細菌。 去年發表在 《科學》上的論文將最佳療效與不同的細菌關聯了起來，即便對同種癌症的同種治療方法也是如此。
沃戈說，這些研究分別納入了來自法國和美國的癌症患者，因此飲食可能可以解釋部分差異。此外，「樣品採集、數據分析和統計方法也可能導致結果出現偏差。」法國國家農業研究所的生物學家喬艾勒·多赫說。他曾在2011年幫助推出了國際人類微生物組標準 （IHMS）項目，旨在提高微生物組研究中的數據可再現性。
哈佛大學流行病學專家哈納吉說，即使是兩項分析美國罹患相同腫瘤的人群的研究，其發現的有益微生物也只是部分重疊。如果研究人員無法弄清楚產生這些差異的原因，那他們可能無法解讀臨床試驗的結果。
哈納吉認為，在開始臨床試驗之前，三個研究組應該嘗試重現彼此的結果，並就一組 「有益的」微生物達成共識。「這些細菌的任何一種都可能有用。」但不一致可能意味著結果不可重複。
這是微生物組學研究常常遇到的問題。哈納吉說：「很多研究發現要麼經不起檢驗，要麼後來發現比最初想像的複雜得多。」 麻省理工學院的微生物學家、癌症生物學家蘇珊·艾德曼則表示，IHMS項目開發的標準應該會有所幫助，但科學家可能不願意在研究中使用這些標準。因為按照標準做可能會以喪失創新性為代價，而科研人員正是通過在不同條件下進行研究才能有科學發現。
沃戈認為該領域的研究應該應用標準化方法收集樣本、分析結果，並在更大的患者樣本中進行驗證。自去年以來，她的小組分析了500多名接受過不同治療的皮膚癌患者的糞便。
他們的研究與齊托沃蓋爾團隊的研究同時進行，他們的研究對象是聯合使用兩種免疫療法的患者，研究目標是確定哪種腸道細菌介導了患者對聯合治療的反應。沃戈希望腸道菌群最終可以幫助確定哪些患者會對哪種抗癌療法有反應。「我們是否可以將腸道菌群用作生物標誌物？這是非常值得探討的問題。」她說。
胡蒂說，短期內還需要收集更多糞便標本，現在腫瘤科醫生可能不會再像之前那麼驚訝了。目前他正和自己的團隊一道研究腸道微生物如何促進免疫治療。在癌症治療領域， 「腸道微生物已經從被忽視的小角色變成了 『超級巨星』。」他說， 「現在就要看它們是否名副其實。」
作者：佚風
編輯：金婉霞
責任編輯：唐聞佳
資料來源：Nature自然科研
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