新冠肺炎疫苗研製路有多遠？

自2019年12月初新型冠狀病毒肺炎暴發以來，中國和世界上許多國家的研究人員、科研機構和製藥公司都紛紛表示，要投入和加快疫苗研發。因為，對於病毒感染性疾病，只有疫苗才最有可能徹底消滅它。

那麽，對於新冠肺炎疫苗的研發，面臨著哪些困難和障礙，又有哪些途徑可以探索？我們特約知名科普作家張田勘就相關知識向讀者解讀。

問：新冠肺炎疫苗研發沒有先例可循

答：研發抗新型冠狀病毒的疫苗是一種全新的科學探索。因為，迄今尚無針對某種冠狀病毒的疫苗和藥物研發出來，不可能依葫蘆畫瓢，可以說八字還沒有一撇。不過，一個有利的因素是，2003年嚴重急性呼吸綜合征（SARS）暴發後，全球十多個國家的科學家花了約20個月才得到SARS病毒的基因組序列；但此次疫情暴發一個月左右，中國已經聯合其他國家科學家完成了對新型冠狀病毒的測序，並且成功分離出了高滴度的病毒毒株（即病毒能大量生長的毒株），這為研發疫苗和藥物打下了基礎。

現在能看到的是，研發疫苗的項目已經在中國和世界其他國家的研究機構和生物科技公司啟動，包括英國、美國、比利時、德國、加拿大、俄羅斯和澳大利亞等國。

儘管研製疫苗的機構和研究人員眾多，但是，在技術路線上，各家都是在探索，目前更多的是初步的解釋、假說，或者是借鑒過去其他疾病疫苗研發的經驗，如流感疫苗。

疫苗研發首先要確認疫苗的靶點，選擇抗原。所謂抗原就是病毒，但是，不能用有活性的全病毒，否則就會讓人感染，因此需要選取新型冠狀病毒上的某一個分子或多個分子，或基因片段，這些分子和基因片段就是抗原。用它們來製成疫苗注射到人體，可以刺激人體免疫系統產生抗體來中和（抑製、抗禦和滅活）病毒，從而起到避免感染和發病的目的。

迄今，人類針對其他疾病的疫苗研發方式主要有兩種，一種是傳統的滅活疫苗，需要在足夠安全級別的實驗室來做病毒培養、滅活。另一種是基因工程疫苗。因此，抗新型冠狀病毒的疫苗也可以採用滅活疫苗和基因工程疫苗這兩種方式來研製。

問：傳統的滅活疫苗方案是怎麽回事兒？

答：研發滅活疫苗可以用流感疫苗的研發來理解。現在的流感疫苗分為全病毒滅活疫苗、裂解疫苗和亞部門疫苗。每種疫苗均含有甲1亞型、甲3亞型和乙型3種流感滅活病毒或抗原組分，並且這三種疫苗的免疫原性（免疫刺激作用）和副作用差別也不大。

上世紀七八十年代，在裂解疫苗的基礎上，又研製出了毒粒亞部門和表面抗原，即HA和NA疫苗。通過選擇合適的裂解劑和裂解條件，將流感病毒表面的兩種糖蛋白血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）裂解下來，選用適當的純化方法得到純化的HA和NA蛋白。這兩種蛋白幫助流感病毒進入人體呼吸道細胞，導致人發病。這兩種蛋白也就是流感病毒的關鍵抗原，能刺激機體產生抗體，以它們為抗原製成疫苗，可以刺激人體產生針對整個流感病毒的抗體，中和流感病毒。

另外，製備流感滅活疫苗必須使用特殊的無菌雞胚，使新流行的流感病毒的抗原變異株（即變異的HA和NA蛋白，每年都會產生變化）必須能在雞胚中高效複製，才有可能生產大量流感病毒以製備疫苗。

所以，要製作新型冠狀病毒滅活疫苗，就要提取出新冠病毒或新冠病毒的一部分，如新冠病毒的S-蛋白，這個蛋白與人體肺泡和呼吸道細胞上的血管緊張素轉化酶2（ACE2）蛋白（受體）結合，然後入侵人體。但是，在製作時要對其滅活。

問：基因工程疫苗研發具體是怎麽回事兒？

答：基因工程疫苗是用基因工程方法或分子克隆技術，分離出病原的保護性抗原基因，將其轉入原核或真核細胞系統，如酵母、細菌、昆蟲細胞或哺乳動物細胞中進行表達，產生該病毒的保護性抗原，製成疫苗，並且要將病原體的毒力相關基因刪除掉，使其不帶毒力。

基因工程疫苗可以分為基因工程重組亞部門（亞基）疫苗、重組活載體疫苗、基因缺失或突變疫苗、基因（核酸）疫苗、合成肽疫苗、單克隆抗體疫苗，以及轉基因植物疫苗等多種類型。

以亞基疫苗為例，可以闡明新型冠狀病毒疫苗是如何通過基因工程來製作的。亞基疫苗是利用病原體結構的某一部分，即亞基製得的疫苗。現在，杆狀病毒-昆蟲細胞表達系統已被普遍用於表達異源基因的最佳表達系統之一，在該系統中表達的人乙型肝炎病毒表面抗原蛋白已經與乙型肝炎病毒表面相應的天然蛋白結構非常類似，而且產量也相當理想。因此，可以用昆蟲細胞表達系統來生產乙型肝炎病毒表面抗原蛋白，再用後者作為抗原來製作疫苗。此外，還可以使用質粒-大腸杆菌表達系統生產亞基疫苗。

生產亞基疫苗首先要鑒定出病原體中哪些成分能夠激發機體產生抗體，如單純皰疹病毒1型（HSV-1）的衣殼糖蛋白D（gpD）、口蹄疫病毒衣殼蛋白1（VP1）都是能刺激機體產生相應抗體的抗原成分，再分離出編碼該蛋白亞基的基因，然後轉移到特定的載體DNA，如大腸杆菌質粒DNA上，再大量增殖大腸杆菌，在菌體溶解後，就可獲得大量相應的病毒蛋白亞基，即gpD和VP1。然後把這些病毒蛋白亞基純化，並與輔劑混合，就能以它們作為抗原，生產大量該病毒的亞基疫苗。具有代表性的是單純皰疹病毒疫苗、口蹄疫病毒疫苗、人乙型肝炎病毒疫苗等。

同樣，如果經研究表明新冠病毒的S-蛋白這種抗原能刺激人體產生抗禦新冠病毒的抗體，就可以分離編碼S-蛋白的基因，然後轉移到大腸杆菌質粒DNA上，經過大量增殖，獲得大量的S-蛋白，以其為抗原，並輔以佐劑，生產出抗新型冠狀病毒的基因工程疫苗，即亞基疫苗。

相對而言，基因工程疫苗比傳統滅活疫苗具有更多優點，如疫苗純度高，可以降低生產成本，安全性更高，效果更可靠，而且生產過程快，可進行大規模生產。

根據這些情況，很可能抗新型冠狀病毒的疫苗會採用基因工程疫苗的多種方式來製作。

至於納米疫苗，其原理是在陽離子脂質納米粒子內導入極微量（10-100微克）的病原體核酸，如新冠病毒的核酸。但前提是，脂質納米粒子具有足夠的包容空間和較強的吸附病毒核酸的能力。而且新冠病毒的核酸可以提取或克隆出來，並且要證實核酸具有免疫原性，即能刺激人體產生抗體。

問：疫苗研製面臨哪些困難，通常需要多少時間？

答：對於研製抗新型冠狀病毒疫苗，一些研究人員信心滿滿，表示4個月或半年就可以研發出來。但是，謹慎一點的科學家則表示，疫苗研發是一個系統工程，從實驗室開始，到工藝開發和生產，到動物試驗和安全評估，再到人體1-3期試驗、安全性和有效性評估，需要大量的科研人員參與，更需要大量研究經費的支撐，有的歷經多年還沒研製出來，如艾滋病疫苗。

即使實驗室能在短時間內完成新冠肺炎疫苗的研發，而且也能通過動物試驗，但離成功研發出實用疫苗也還有很大距離。因為，人體試驗過程長且充滿變數。臨床試驗一般分為1-3期三個研究階段。

1期臨床試驗是初步考察疫苗對人是否安全，一般需要幾十至百位受試者。2期臨床試驗主要是進行疫苗劑量的探索研究，以及進行初步的有效性評價和考察，一般需要幾百到上千位受試者。3期臨床試驗是為了全面評價疫苗的有效性和安全性，需要數千到幾萬例受試者。整個1-3期試驗完成，常規情況下需要5-10年。

另一方面，研製突發性傳染病疫苗還有一個短板，即疫苗進入2期和3期臨床試驗（有時是在1期）時，疫情可能已經得到相當程度的控制，並且消失，因而很難有大量受試者參與疫苗試驗。這也是為何2003年已經進入人體試驗第1期的SARS疫苗停下來的重要原因之一。同時，新冠病毒還有變異的可能。對於變異病毒，原先研發的疫苗是否依然有效和安全，也需要重新驗證。

中國疾病預防和控制中心主任高福對疫苗研發的回應是：“我可以拍著胸口講，這個疫苗肯定會成功的。我們要相信科學、相信人類集體智慧結晶的結果——知識，也就是認知。這個知識告訴我們，（對於）這樣的病毒，疫苗是能開發出來的。”

中國科技部的回應是，新冠病毒是一個新型的冠狀病毒，在疫苗研究方面，為了提高成功率，正在並行推進多個技術，以便能夠早日實現疫苗研發的成功。

在抗新型冠狀病毒疫苗的研製中，唯一不能確定的，就是要用多長時間才能研製出來。但願這個時間不會太長。

（相關新聞）

新冠肺炎疫苗研製進展

2020年1月24日，中國疾病預防控制中心已成功分離我國首株新冠病毒毒株。分離出新冠病毒的毒株，意味著有了疫苗的種子株，疫苗種子株可培養成疫苗株，這就為疫苗的研發奠定了基礎。

同濟大學附屬東方醫院轉化醫學平台與斯微（上海）生物科技有限公司合作，1月28日已緊急完成納米疫苗的立項備案。研究人員利用相關平台技術，快速合成針對本次新冠病毒關鍵靶點的多種不同抗原序列的信使RNA（mRNA），並通過納米脂質（LPP）載藥技術製備成製劑，通過體內、動物試驗，篩選和驗證有效抗原，在此基礎上將能在40天內完成大規模預防性新冠狀病毒疫苗樣品的生產、製備。

美國國家衛生研究院的研究人員表示，正在研究針對新冠病毒的疫苗。目前病毒疫苗開發平均耗時約3.25個月，在信使核糖核酸（mRNA）疫苗技術的幫助下，新冠病毒疫苗研發有望更迅速。預計幾個月後可以進行第一階段臨床試驗，可能一年以後才會有疫苗進入市場。

世界衛生組織總乾事譚德塞2月11日在瑞士日內瓦表示，為應對新冠病毒疫情，全球科研機構和製藥公司正加緊相關疫苗研發和抗病毒藥物試驗。一些病毒疫苗研發新技術有望縮短新冠肺炎疫苗研發時間，新冠肺炎疫苗有望在18個月內準備就緒。

據新華社發布的消息，在新冠肺炎疫苗研發中，脫氧核糖核酸（DNA）疫苗和信使核糖核酸（mRNA）疫苗這兩種相對較新的疫苗類型因各自優勢而被寄予厚望。DNA疫苗使用來源於病毒的、被稱為“質粒”的一小段環狀DNA片斷，注射到肌肉中能夠誘導機體產生良好的免疫應答，安全性和可靠性高。在中國國務院聯防聯控機制2月15日召開的新聞發布會上，科技部中國生物技術發展中心主任張新民表示，為確保盡早研發成功，在科研突破應急項目中並行安排了多條技術路線，包括滅活疫苗、mRNA疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等並行推進。目前，中國各研究團隊的研發進度與國際進展基本保持同步，部分疫苗品種已經進入動物實驗階段。

來源：北京日報客戶端 | 記者 王鴻良

編輯：蔡文清

流程編輯：劉偉利