PNAS：C肝疫苗研發策略有了新的啟示

近日，《美國國家科學院院刊》（PNAS）發表了美國Scripps研究所對C肝廣譜中和抗體的最新研究發現，為C肝疫苗的研發提供了更多思路。

HCV是RNA病毒，其基因序列存在高度變異性，抗原性複雜，這給C肝疫苗的研發造成了很大的困難。目前C肝疫苗的主要設計思路是誘導機體產生可靶向保守病毒表位的廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibody，bnAb），從而克服HCV的遺傳多樣性。HCV抗原表位412-423（AS412）高度保守，是一個連續的表位，也是疫苗的「黃金靶點」。既往研究發現，AS412的表位抗體複合物有三種晶體結構，其中最常見的結構為β髮夾結構。

美國Scripps研究所學者曾使用HCV包膜糖蛋白E1E2 DNA疫苗免疫小鼠，得到了6種靶向AS412的鼠源bnAb，這些bnAb對多種基因型HCV有交叉中和作用。在最新發表的這項研究中，他們進一步研究了這些抗體的免疫遺傳學特點和結構特徵。

結果發現，這6種bnAb分屬兩個完全不同的種系，19B3、22A9和22E9這個種系的3種抗體具有與AP33非常相似的重鏈基因（3-8＋D2-3＋4）和相同的輕鏈基因（V_κ3-10＋J_κ1），其抗-HCV活性（與E2結合的能力）與輕鏈的體細胞超突變有關。而其他3種抗體--23F1、23G1和22D11則來自另外一個種系，重鏈基因為2-9＋D2-4＋，輕鏈基因為V_κ3-2＋J_κ2，重鏈的體細胞超突變與它們的抗-HCV活性密切相關。

通過抗體種系基因編碼的以及體細胞超突變獲得的特異性的分子相互作用，這兩個不同種系的抗體以近乎相同的構象識別AS412--成熟的抗體以及其種系前體以β-髮夾樣結構與AS412結合。

作者表示，理想的基於AS412的抗原應該能夠適應成熟抗體和抗體前體的不同構象，這樣才能夠刺激屬於同一抗體種系的前體B細胞和成熟B細胞。靶向關鍵性種系前體的策略在HIV疫苗研發中已經取得了一定成功，能夠激發bnAb的種系前體。這個策略或許在C肝疫苗研發中也能取得成功。