晚期肺癌治療的前世與今生

給腫瘤分期最大的意義在於要規範化治療，不同分期的肺癌接受的治療方案不一樣，這是個可以量化的指標。另外更規範的治療，也能帶來更好的結局，分期的另一個重要的意義便是預測病人的結局，不同分期代表的遠期存活率不一樣。通俗的來講，早期肺癌接受手術治療，中期肺癌接受化療放療手術的綜合治療，晚期肺癌接受化療放療等保守治療。早期肺癌可以根治，中期肺癌有機會根治，晚期肺癌往往不能根治。

在醫生眼裡，肺癌分4期，1（I）、2（II）、3（III）、4（IV）期，每一期又分a和b，比如1a和1b期，1a期是最早期的肺癌，1b也屬早期，但比1a期相對來說稍晚。

在我們老百姓眼裡，癌症怎麼都得分個早中晚期，雖然這種分法不甚科學，但是長此以往醫生也順應了這種說法，一般來說，1期肺癌屬於早期。2a期屬於中期偏早，2b和部分可手術的3a期屬於中期，另外一部分無法手術根治的3a期則屬於中期偏晚。3b期和4期肺癌歸結為晚期肺癌。

02什麼樣的肺癌才屬晚期？

肺癌，顧名思義長在肺上，那麼如果肺臟以外的器官出現了轉移（metastasis，M），可以直接定義為晚期，比如骨轉移，腦轉移，腎上腺轉移，肝轉移等，如果出現了多器官多部位的轉移，那麼就是晚期中的晚期了。其實吧，晚期肺癌最容易出現轉移的部位是肺臟本身，如果肺臟本身出現了多發的轉移結節，尤其是右側肺癌出現了左肺轉移或者左肺癌出現了右肺轉移，這也是晚期肺癌。再來說淋巴結轉移，肺癌出現了淋巴轉移可不一定屬於晚期，或者可以這麼說，不管淋巴結轉移的有多麼厲害，都不屬於4期，最多是3B期肺癌。淋巴結轉移根據部位的不同，2a、2b、3a、3b期肺癌都可能會伴有淋巴結的轉移，只不過淋巴結轉移的部位不同而已，離原發病灶越遠的淋巴出現轉移，則提示分期越晚。

3b期和4期肺癌因為往往無法獲得根治，注意這裡我的用詞是往往，仍然有很少部分的晚期肺癌經過積極治療是可以根治的。而我這裡要提的是那些無法獲得根治的晚期肺癌，那麼我們的治療目標就是儘可能延長患者的生命，並保證一定的生活質量。晚期肺癌存活10年以上，早就不是夢了。

在病理上確診肺癌，尤其在晚期肺癌的治療中非常非常重要，試問都沒從活檢病理確診的肺癌，談何治療。拍片子再像，血化驗CEA（癌胚抗原）再高，都不是確診肺癌的依據，唯一的確診標準就是從病理上發現了癌細胞，看見了成團的癌細胞。

不管付出多少努力、耗費多少時間、承擔多少風險，都要想方設法搞清楚肺癌的病理類型，是腺癌、鱗癌、大細胞癌、小細胞癌又或是混合癌，最常見的混合癌是腺鱗癌。搞清楚病理分型，是接受一切治療的基石，對於晚期肺癌來說，無診斷不治療，不診斷無治療，這是前提中的前提。小細胞肺癌惡性程度高，這裡提到的晚期肺癌，指的是晚期非小細胞肺癌，小細胞肺癌得治療有他自己的特殊性，這裡暫不做涉及。

知道了肺癌的病理類型還不夠，我們需要進一步搞明白肺癌是否存在驅動基因，也就是說要做一個基因檢測，目前「高大上」的檢測方法是NGS（二代測序），當然選擇何種檢測方法，這完全是病理科醫生的事，我們病人只需要明白，我們的肺癌需要做這樣的檢測。非小細胞肺癌中最常見的就是腺癌和鱗癌，診斷了肺腺癌肯定要做基因檢測，了解EGFR基因的突變狀態和ALK基因的融合狀態，目前針對EGFR突變和ALK融合分別有上市成熟的藥品，即所謂的靶向藥物治療。目前有50%以上的肺腺癌都可以檢測到已被人類認知到的驅動基因，所以晚期肺腺癌必須做了基因檢測再選擇治療方案。能夠發現鱗癌的驅動基因概率特別低，比如最常見的EGFR突變在鱗癌中的陽性率僅有2.7%，所以指南上也只是推薦鱗癌患者可以考慮（consider）基因檢測。保險起見，我們只要被診斷了晚期肺癌，都應該做一個全面的基因檢測。有的時候因為「沒錢看病」，我們在做的檢查檢測上確實也只能打一些折扣，在病人沒有全面檢查檢驗的時候，就籠統的給病人制定了治療方案，也屬於醫生的無奈之舉。在癌症的治療面前因為病人經濟水準不同而選擇的治療方案也會有所差異，這算是一種對生命的不公嗎？！也只能在這裡吐槽一下。深度吐槽：肺癌病人做全身PET/CT分期一萬多，自費；「高大上」的穿刺活檢和基本的病理診斷花費也在1萬上下；NGS基因檢測費用1萬多，自費；肺癌還沒開始治療，已經自費花去3萬多了，把這幾項都搞清楚，更是要花去一個月左右的時間，外地病人來北上廣看病，傷不起啊傷不起。

靶向藥物治療肺癌的有效率均在70%以上，而化療僅有40%以上的有效率。靶向藥物適合於那些有突變的人群，副作用小，基本上都能耐受。化療呢，對於基因突變沒有選擇性，基本上診斷了肺癌就可以用，但因為化療副作用略大，有少部分人耐受性確實差，所以目前推薦PS評分在2分或以下的病人使用。

這裡要說一下病人的PS（performance status）評分，經常醫生會說，把病人帶過來我看一下，其實是想給病人做一下PS評分，久而久之，這種習慣已經潛移默化到看一眼便可知眼前的病人可不可以耐受手術，耐受化療等。所以想要了解醫生為何說有的病人身體可以耐受化療，有些病人身體不適合化療，全在PS評分，使用起來很簡單，作為病人同樣需要了解，才能配合醫生做出正確合理的治療選擇。

PS評分是體力狀況評分，反應腫瘤病人生存質量的。分為5級。

0分 活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。

1分 能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。

2分 能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少於一半時間可以起床活動。

3分 生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅。

4分 臥床不起，生活不能自理。

5分 死亡。

PS介於0-2分的病人都是可以耐受化療的，所以以後不要向醫生傳達一個從未做過化療且「活蹦亂跳」的病人不能耐受化療的誤導信息，耐不耐受的了化療，不是我們想當然的決定，體力狀態好，都值得去試一試。

那麼靶向藥物治療什麼樣的人能耐受，4分及以下都能耐受，換句話說，只要還沒死，都可以嘗試服用靶向葯。

1、有EGFR敏感突變的病人

首選靶向治療藥物：吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康公司），厄洛替尼（特羅凱，羅氏公司），埃克替尼（凱美納，貝達公司），阿法替尼；這四個葯任選其一即可，沒有本質分別。如果選擇了一種葯，就不要再去嘗試另外一種，如果一種耐葯，其他的三種必然也是耐葯的，因為他們是同一類的藥物，均屬於EGFR-TKI系列。

靶向藥物是優先於化療而被選擇的。如果一開始在基因狀態不明的情況下化療了，基因檢測後來回報有EGFR突變，這個時候按原計劃繼續化療，或終止化療改靶向藥物都是可以的。

靶向藥物治療是有效的，但後來出現了疾病進展，所謂的耐葯了，怎麼辦？那麼分兩種情況。

第一種不伴有癥狀的進展：可按兵不動繼續服用原來的靶向藥物，或者再次穿刺活檢做基因檢測，看是否發生了EGFR T790M的耐葯突變，這個耐葯突變的概率大概50%左右，那麼換服Osimertinib（即所謂的AZD 9291），這兩種處置都是可以的。

第二種情況是出現了有癥狀的疾病進展，腦轉移了怎麼辦，在繼續口服原來的靶向藥物同時，腦局部加做治療，比如放療伽馬刀之類的，做了這些還進展就重新活檢檢測，考慮9291，否則開始化療；腦以外其他單一部位的進展，怎麼辦，在繼續口服原來的靶向藥物同時局部加做治療，或者重新穿刺檢測考慮9291；如果出現了多部位多病灶的進展，那麼重新活檢檢測，考慮9291，或者開始化療。

看到這裡，你可能真要暈菜了。那麼我們把問題簡單化一些：有EGFR突變，首選靶向藥物，如果耐葯了，那就再次活檢，看是否可以用9291，如果不適合用9291，或者沒錢買9291，那麼就做化療。如果一開始連基本的靶向藥物都吃不起，那麼毫不猶豫的化療吧。如果一開始靶向藥物原發就耐葯，也就是說雖然有突變，但吃藥根本不管事，那麼也不猶豫的化療吧。

2、ALK陽性的病人

首選克唑替尼（賽可瑞，輝瑞公司，53500人民幣/月），如果吃的過程出現了耐葯，那麼處理原則和EGFR突變病人類似，繼續口服克唑替尼的同時局部加做治療，如果這樣不行的話就換用二代ALK抑製劑：Ceritinib或者Alectinib，唯一不同的是，換用二代抑製劑的時候，不用再重新活檢做檢測了，直接換。這些如果都還不行的話，那麼化療吧。如果一開始就沒錢用這麼昂貴的藥物，那麼化療歡迎你。

（說到這裡，也該上乾貨了，靶向藥物鑒於研發成本限制，背後有無數的科學家和病人的不斷探索，才為我們帶來了革命性的藥物發展，所以昂貴是可以理解的。但靶向藥物都是小分子藥物，特別容易製造和仿製，所以市面上會有很多盜版葯，非常便宜，只要來源可靠，仿造的「小作坊」還有點良心的話，這些葯是可以吃的。另外印度版的葯也非常便宜，購買途徑可靠的話，也完全可以吃，據說是因為印度有法律規定，對人類健康有益的先進藥物，不care專利保護，他們生產是合法的。）

3、沒有EGFR突變，也沒有ALK陽性的病人

怎麼辦？怎麼辦？怎麼辦？化療！化療！化療！需要病人的狀態處於PS 0-2分之間。

最先開始接受的化療，我們稱之為一線化療。一線化療治療失敗後，那麼再選擇的藥物就是二線治療，比如用多西他賽單葯化療。

PS 0-1分病人的一線化療方案推薦：腺癌或大細胞癌首選培美曲塞+鉑類葯。鱗癌首選吉西他濱+鉑類葯。混合癌之類的或者知道是非小細胞癌，但具體分型拿不準，那麼用吉西他濱+鉑類葯的方案會更為穩妥。培美曲塞很多地區是不給醫保報銷的，為了省點錢，腺癌用吉西他濱的方案也是完全可以的。畢竟指南對於一線化療推薦的方案包括：培美曲塞/吉西他濱/紫杉醇/多西他賽/依託泊苷/長春瑞濱+鉑類葯；吉西他濱+多西他賽；吉西他濱+長春瑞濱。這些指南裡給的方案是夠多的，都是有證據支持的，所以如果你的醫生給你從裡面選了一個方案化療，都是合情合理且合法的，只不過有些方案，我們確實很少用。常用的方案我都在這個段前寫給你了。

另外血管單抗藥比如貝伐（bevacizumab，Avastin，安維汀都是一個東西）可以配合這些化療方案使用，國內我們國家自己研發的重組人血管內皮抑素（恩度）也可以配合這些化療方案使用，有一些研究認為加用了這些藥物可以小幅度的提升化療的有效率，鑒於其昂貴性和一定的副作用，可酌情使用，不用的話，我個人認為也是完全可以的。

PS評分為2分的病人一般就不建議用順鉑了，順鉑可以換成卡鉑，或者用單葯化療。但我個人覺得，單葯化療基本等同於不化療，試想一下，晚期病人狀態差，和病情嚴重瘤負荷大基本是緊密聯繫的，單葯化療未免作用太弱了。

沒有基因突變，狀態又很差，PS評分3-4分的病人該接受什麼樣的治療，指南真的是給「無葯可治「起了一個美麗的名字：best supportive care（最佳支持治療）。不過，對於晚期，狀態又很差的病人，對症支持處理可以幫他們挺過足夠長的時間，儘可能減少晚期病人的痛苦。

4、忘了說明星藥物免疫抑製劑了：Opdivo和Keytruda

這兩年針對免疫檢查點的抑製劑，PD-1和PD-L1的抗體葯，施貴寶公司的Nivolumab（Opidivo）和默沙東公司的Pembrolizumab（Keytruda），他們哥倆以超級黑馬的姿態橫掃各種惡性腫瘤：惡性黑色素瘤，肺癌，腎癌，淋巴瘤，頭頸癌，膀胱癌，肝癌，胃癌，大腸癌等。他們給了無葯可治晚期病人一個希望，世界範圍內的各種腫瘤的學術會議，他兩都是閃閃發光的明星，人類在免疫治療的過程中，算是往前邁了一步。他們用於晚期肺癌的效果還需要更多可靠的數據，對他們來說，把原本只能活三個月的病人，延長到活6個月，就是超級勝利了，但是每個月十幾二十萬的治療費用絕不是常人能承擔的起的，另外也有一些副作用，隻推薦PS評分0-2分的病人使用，3-4分的病人不推薦使用。畢竟是生物免疫製劑，不好仿製，目前藥物非常昂貴，也沒有仿製藥物。如果有臨床試驗招募，倒是非常值得一試。關於免疫抑製劑，我作為一個醫生也在拭目以待，期待一個美好的未來。活著就有希望。

一些晚期肺癌治療的說明（來自於指南）

選擇一線化療方案的時候，對於非鱗癌來說，培美曲塞+順鉑的方案比吉西他濱+順鉑的方案，有效率高且副作用小。對於鱗癌來說，則是吉西他濱方案的有效率更高。

肺癌的兩葯聯合化療方案是首選的，如果再增加第三個化療葯，有效率雖然高了，但不改善生存期。對於一些特殊情況的病人，單葯化療是可以選擇的。

化療有效性的評估應在1-2周期後，這裡我個人建議最好在兩周期後評估。如果評估有效，繼續化療的話，可以每2-4個周期做一次評估。

維持治療包括繼續維持治療和轉變維持治療，也就是說晚期病人在化療4-6個周期後，疾病得到了一定程度的控制，那麼可以停止治療密切觀察，也可以繼續做維持治療，維持治療的藥物曾在一線化療當中用過，那麼叫繼續維持治療，如果用了一個新葯，那麼叫轉變維持治療。不過好像寫這段話沒啥用。

目前免疫治療肯定是被用在後續治療當中的，那麼Nivolumab和Pembrolizumab比單用多西他賽化療要好。

在後續治療中，多西他賽比長春瑞濱和異環磷醯胺要好。

後續治療當中，對於腺癌和大細胞癌，培美曲塞和多西他賽一樣好，效果及副作用差不多，反正效果都很差，呵呵。

後續治療中，盲吃厄洛替尼（特羅凱）比最佳支持治療好，也就是說啥招都不管用了，病人還沒有吃過EGFR-TKI，那麼給他吃點特羅凱吧，會好一些。指南是美國的，所以沒有提及易瑞沙和凱美納，在這裡等同於特羅凱。

最後的聲明

本文除非做了個人聲明，其他觀點幾乎全部來源於《NCCN Guidelines Version 4.2016 Non-Small Cell Lung Cancer》。文中陳述並不能涵蓋所有晚期肺癌病人的病情，希望對罹患晚期肺癌病人的家庭在盲從時提供一些幫助，便於他們更好的理解醫生給予的治療建議。作為一名胸外科醫生，我還想最後聲明一點，對於肺內腫瘤從技術角度可完全切除，轉移灶也可完全切除的晚期肺癌病人，應該治療積極一些，分次手術再配合藥物治療，仍然有機會有希望根治，病人能獲得長期生存，畢竟指南也給了這樣的建議，內科醫生不要也不應該再噴外科醫生給晚期病人做手術等等了…...