免疫新輔助治療：正在改寫早期肺癌的治療現狀—抗癌管家

抗癌管家提示：在非小細胞肺癌中，早期通常是指臨床分期I期、II期以及部分III期的患者，手術是他們最佳的治療選擇，但這些「幸運兒」隻佔全部患者的20-25%，並且50%的患者在手術後，仍然會出現複發甚至轉移。

怎麼解決這樣的困境呢？醫學界先後提出了兩種套路，一種是在手術後進行的放化療，也就是輔助治療；而另外一種，則是把放化療的時間挪到手術前，就是即將談到的新輔助治療了。

篳路藍縷，披荊斬棘

要說目前免疫新輔助治療最著名的突破，肯定是約翰·霍普金斯醫學院團隊開展的CheckMate-159試驗，從ESMO 2016的驚艷亮相，到ASCO 2017的良好中期成果，再到2018年美國癌症研究協會（AACR）年會，論文直接登上《新英格蘭醫學雜誌》……

這項試驗的主角，是大家再熟悉不過的O葯（Nivolumab）。試驗總共入組了21名分期在I-IIIA期，可以進行根治手術的肺癌患者，百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。在預定的手術前每兩周注射一次O葯（3mg/Kg）進行新輔助治療，兩次注射後進行手術。

不過，手術當中看不到每一個癌細胞……

試驗的主要終點，就是此前提到的病理學顯著緩解，此外研究者們還對切除腫瘤的基因突變情況、患者體內的T細胞變化做了分析，畢竟免疫新輔助治療還有許多未解之謎，能獲得更多的數據肯定再好不過。

用研究主導者，約翰·霍普金斯醫學院腫瘤免疫治療研究所主任Drew Pardoll的話說，「我們都被驚呆了」。百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。在手術完全切除腫瘤的20名患者中，9名患者的腫瘤已經實現顯著病理學緩解，甚至有兩例腫瘤中完全見不到癌細胞！

肉眼可見的改變！

新輔助治療的安全性也非常好，並沒有因為副作用導致手術延期。從手術後的隨訪來看，20名患者中隻出現了3例複發，隨訪18個月時，患者整體的PFS率是73%，這可比歷史數據50%的複發率[9]，好看多了。

而手術前使用O葯，確實調動了患者體內的T細胞進入抗腫瘤免疫狀態，病理切片也證實，大量的T細胞和巨噬細胞浸潤到了腫瘤當中。百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。患者的腫瘤突變負荷（TMB），則有望作為預估療效的生物標記物[10]。

基本上呈現的是一種線性關係，突變多療效就好

O葯配合起現有的新輔助化療方案，效果就更上一層樓了。在前不久的世界肺癌大會（WCLC）上，專門針對IIIA期肺癌患者的NADIM試驗初步結果被公布，用四個字來概括就是：史無前例。

這項在西班牙開展的試驗目前共入組了46名患者，在手術前使用O葯+卡鉑+紫杉醇的方案，進行三個周期的新輔助治療。百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。而已經做完手術的30名患者裡，有24名實現了病理學顯著緩解，其中18名是完全緩解！

雖然由於試驗開展較晚，試驗患者的PFS時間、生存期等指標還沒成熟，但NADIM試驗80%的病理學顯著緩解率，已經是化療時代最好數據的三倍[11]。

三倍！Respect，Respect，Respect！

當然，O葯的對手們也不會錯過新輔助治療這個大舞台，比如羅氏的PD-L1單抗Tecentriq，它的單葯治療試驗LCMC3，百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。設計就與此前提到的O藥單葯治療非常相似，入組患者也更多，但病理學顯著緩解率只有22%[12]。

在聯合約樣的卡鉑+紫杉醇，進行兩個周期的新輔助化療時，Tecentriq的病理學顯著緩解率提升到了50%，也有21.3%的完全緩解，但數據明顯沒有NADIM試驗好看[13]。而O葯的對頭K葯，則沒有公布過多數據[14]。

在單葯治療和聯合化療之外，免疫治療+免疫治療也同樣是一種思路，比如O葯+抗CTLA-4的伊匹單抗。NEOSTAR試驗就對比了聯合免疫方案與O藥單獨使用三個周期的效果，不過31%的病理學顯著緩解率似乎低於預期[15]。

戰火才剛剛被點燃，一切還有待臨床III期試驗的考驗，鹿死誰手，猶未可知。

有希望，也有問號

生存期獲益有限，缺乏預估療效的手段，治療副作用導致手術延期，甚至治療無效使患者失去手術機會，百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。這些問題，都讓化療新輔助治療的發展之路逐漸停滯。而現實的困境，就是免疫新輔助治療破局的方向。

當然，機遇和挑戰同在。拿生物標記物來說，腫瘤突變負荷（TMB），在CheckMate-159試驗中就與患者的新輔助療效有關，突變數量越多，療效就相對越好，這也符合了免疫新輔助治療利用大量新抗原的道理。

但是治療晚期患者時有指導意義的PD-L1表達情況，在CheckMate-159試驗和Tecentriq+化療的試驗中都沒體現價值[13]。會不會還有其他的生化標記物，比如T細胞亞群，等待著後續試驗的挖掘呢？

PD-L1陽性效果好，但是陰性也不差呢……

近期《自然醫學》的一篇社論裡，就對方興未艾的免疫新輔助治療提了一連串的問題：用藥劑量是按體重算，還是直接定量？用藥次數和時機怎麼把握？怎麼和化療藥物或者其他免疫藥物搭配？哪些患者最適合新輔助治療[16]？

比如用藥次數和時機，新輔助治療用幾個周期才性價比最高，還不耽誤手術的時間？而在免疫新輔助治療時代，百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。唱主角的也肯定不止PD-1/L1抑製劑們，搭配化療葯、抗CTLA-4單抗、抗血管生成藥物甚至是放療，也許都是有效的。

微環境裡群魔亂舞，PD-1抑製劑也不一定能獨撐危局

即使是有了全新的方案，試驗設計也同樣需要改進，比如評價療效的方法，就不能像過去一樣靠影像學的緩解標準進行，最好把T細胞亞群測定、腫瘤突變負荷這些新檢查，能做的都做了才好。

而且由於新輔助治療的試驗大多在歐美開展，中國患者的數據目前幾乎還是空白，這就需要國內的臨床研究迎頭趕上了。也許中國患者會像當年對EGFR靶向葯一樣，也會受益更多呢？

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