Science：精確到原子級別！這些蛋白質晶體竟是哮喘的「罪魁禍首」

哮喘是一種常見的慢性氣道炎症，常導致反覆發作的喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀，嚴重影響患者生活質量。據全球哮喘報告顯示，哮喘的發病率約為4.3%，這意味著全世界有大約3.34億人患有不同程度的哮喘。預計到2025年，這一數字還將增長1個億，變成4.34億。

近日，比利時VIB研究所、根特大學附屬醫院(Ghent University Hospital)和生物技術公司Argenx合作研究了哮喘中是否存在蛋白質晶體。蛋白質在體內通常不會結晶，除非遇到一些特殊的情況。研究人員發現，當蛋白質晶體在呼吸道粘液中的含量非常豐富時，會刺激免疫系統，誘發哮喘患者呼吸道炎症和粘液分泌的改變。這項研究已發表在《Science》雜誌上。

DOI: 10.1126/science.aaw4295

早在1853年，巴黎學者Jean-Martin Charcot報告了他在哮喘患者痰中觀察到的雙錐體晶體的詳細草圖。1872年，Ernst von Leyden也做了同樣的觀察。這些結晶沉積物就是醫學界廣為人知的Charcot-Leyden晶體（CLCs）。

從那以後，CLCs晶體便與哮喘，支氣管炎，過敏性鼻炎和鼻竇炎等慢性過敏性和炎性疾病掛上鉤。

然而，由於它們與疾病的實際聯繫不得而知，所以科學家們在很大程度上忽略了這些晶體。直到最近幾十年中，科學家才確認CLC是由半乳糖凝集素-10（Galectin-10， Gal10）組成的。Gal10是嗜酸性粒細胞中最豐富的蛋白質之一，它有助於在人體內產生炎症反應。令人驚訝的是，Gal10仍然在很大程度上可溶於嗜酸性粒細胞，它只有在作為免疫防禦的一部分被釋放後才會形成晶體。

CLCs晶體的功能令人捉摸不透，以至於科學家們無法確定CLCs是否刺激肺部免疫並導致過度炎症反應導致疾病。

Bart Lambrecht教授 圖片來源：VIB生命科學研究機構

研究人員Bart Lambrecht教授說：「幾乎每位醫生都會在醫學訓練中了解到CLCs ，並且每個人都會將這些晶體與嗜酸性粒細胞結合起來。它們經常在哮喘患者的痰液中被發現，尤其是那些患有嚴重疾病的病人。然而，沒有人真正知道這些晶體是做什麼的以及為什麼它們出現在那裡。通過類比痛風，尿酸晶體引起的關節炎症發作，我們推斷CLCs 可能也會對哮喘患者的肺部造成傷害。」

精確到原子級別

為了驗證這一想法，科學家們克服了許多技術上的挑戰。他們在實驗室中找到一種能夠產生數百萬Gal10晶體方法，並確定這些晶體與病人體內發現的CLCs相同。研究人員還使用從患者處得到的晶體來確定Gal10的三維結構，並將其精確到原子尺度。

Savvas Savvides教授圖片來源：VIB生命科學研究機構

Savvas Savvides教授表示:「這是生化和醫學史上第一次以原子解析度來研究患者來源的蛋白質晶體。值得注意的是，這種微觀晶體雖然只有幾微米，但卻經歷了艱苦而嚴酷的實驗過程最終存活了下來。最重要的是，我們根據獲得的數據獲得了蛋白質分子內部美麗的三維結構。」

研究人員發現，只有當Gal10處於晶體狀態時，它才會引發完全成熟的免疫反應。在溶液中，Gal10是無害的。 然而，以CLCs晶體形式存在的Gal10會誘發哮喘的主要特徵，包括產生粘液改變，這對大多數哮喘患者來說是一個大問題。

哮喘治療或迎來春天

隨後，研究團隊聯合一家位於根特的生物技術公司Argenx開發出的抗體可以特異性地對抗CLC。值得注意的是， 抗體能夠在實驗室的培養皿中在幾分鐘內溶解CLC，並在患者體外粘液中幾小時內溶解。在哮喘小鼠模型中，使用這些抗體可顯著減少肺部炎症、肺功能改變和粘液產生。這種抗體可能是逆轉蛋白質晶體、治療哮喘和其他呼吸道慢性炎症疾病的一線療法。

Savvides教授說：「就像變魔術一般，我花了25年的時間學習並苦惱於蛋白質晶體結構生物學。 現在，突然間我就看到了蛋白質晶體實時溶解。最重要的是，我們還能看到這些抗體是如何通過決定它們與抗原的晶體結構來發揮神奇的作用的。」

當然，還需要更多的測試來驗證這一發現。但是小鼠模型中的數據顯示，使用這些抗體可能是有效減少哮喘患者肺部過度炎症和粘液積聚的方法。由於目前還沒有針對氣道粘液積聚的藥物，這一發現將改變該現狀。

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參考資料：

[1] Scientists solve a century-old mystery to treat asthma and airway inflammation

[2] Protein crystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment

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