結直腸癌疫苗要來了？| 胃腸食管腫瘤資訊

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第5期胃腸食管腫瘤資訊~

文丨Cindy

• 新型結直腸癌疫苗I期試驗獲陽性結果；

• 共識分子亞型可有效預測轉移性結直腸癌患者生存；

• 非晚期腺瘤家族史不增加結直腸腫瘤風險。

一

新型結直腸癌疫苗

I期試驗獲陽性結果

該研究為有效結直腸癌疫苗進入臨床提供了希望，結果發表於《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。

美國費城傑斐遜健康Sidney Kimmel癌症中心主任Karen E. Knudsen指出，這項關鍵性研究為安全引導患者自身的免疫系統尋找和摧毀結直腸癌提供了初步證據。這是一個真正的里程碑，結直腸癌團隊中的科學家和臨床醫生同步工作為此提供了可能性。

■疫苗設計

正常細胞與癌細胞幾乎共享所有相同的分子，所以免疫系統難以區分正常細胞與癌細胞。而腫瘤抗原是免疫系統可以識別的不同於正常細胞的癌細胞分子。因此，通常情況下，腫瘤疫苗是針對腫瘤的一種分子標誌（sign-post）而開發。

圖1 Ad5-GUCY2C-PADRE設計和抗原表達

Sidney Kimmel癌症中心Scott Waldman發現了一種結直腸癌抗原，稱為GUCY2C分子。在此基礎上，Waldman與研究第一作者、托馬斯傑斐遜大學藥理學和實驗治療學系Adam Snook等，通過將GUCY2C分子與增強免疫反應的分子PADRE連接起來，並將其載入到腺病毒載體中，進而開發了專門針對結直腸癌的疫苗Ad5-GUCY2C-PADRE。

據介紹，該疫苗通過激活免疫系統抗擊GUCY2C分子發揮作用，已在早期的臨床前小鼠模型中被證實。

■ I期臨床試驗

目前的臨床試驗招募了10名患有I期或II期結腸癌的患者。患者接受一劑疫苗，並於免疫後30、90、180天抽血。

結果發現，患者在注射部位出現一些不適，但報告沒有發生嚴重的疫苗副作用。血液樣本顯示「殺傷性T細胞」激活，而這一過程可致T細胞發現並摧毀結腸癌細胞。

■ 進一步的研究

研究人員表示，即將開展進一步的研究，以確定疫苗是否可有效減緩腫瘤生長。

「我們正準備進行II期研究，將於今年秋季開始招募患者，」Snook說。「我們吸取前項研究中的經驗教訓對疫苗進行修改，希望疫苗能更有效。」

另外，自開始試驗以來，研究人員還發現，結直腸癌以外的癌症也表達GUCY2C，包括胃癌、食管癌和胰腺癌。事實上，加上結直腸癌，這四種癌症類型佔所有癌症相關死亡的20%。由此，Snook指出，即將開展的進一步研究旨在證明該疫苗2.0版本更好，且其可能使整個癌症群體中更大一組患者受益。

二

共識分子亞型：

有效預測轉移性結直腸癌生存

結直腸癌共識分子亞型（CMS）自2015年在《Nature Medicine》發表提出，其分為：CMS1，微衛星不穩定性免疫型；CMS2，經典型；CMS3，代謝型；CMS4，間質型。那麼，CMS的預測和預後價值如何？

結果發表於《Journal of Clinical Oncology》。

研究者使用新型NanoString基因表達面板，對來自CALGB/SWOG 80405試驗的581例患者的原髮結直腸癌進行CMS分類，以評估CMS在這些患者中的預後和預測價值。

CALGB/SWOG 80405是一項III期試驗，旨在明確FOLFOX（氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸和奧沙利鉑）或FOLFIRI（氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸和伊立替康）聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗作為mCRC一線治療，是否可獲得更好的結果。

■ CMS是重要預後標誌物

結果發現，CMS分類是總生存（OS）的重要預後標誌物（P<0.001），CMS1、CMS2、CMS3和CMS4相對應的中位OS分別為15個月、40.3個月、24.3個月和31.4個月（圖2）。

圖2 患者的總生存

在貝伐珠單抗治療組，CMS是多變數調整前OS的重要預後指標（log-rank P=0.015），但在多變數調整後，CMS與OS之間的關聯減弱。在西妥昔單抗治療組，CMS是OS的重要預後指標（P<0.001），CMS1、CMS2、CMS3和CMS4相對應的中位OS分別為11.7個月、42個月、26.8個月和30.8個月。

CMS也是整個隊列（P<0.001）、貝伐珠單抗治療組（P=0.027）和西妥昔單抗治療組（P<0.001）無進展生存（PFS）的重要預後指標。

■ CMS可有效預測療效

CMS分類是西妥昔單抗和貝伐珠單抗治療OS（互動作用檢驗P<0.001）和PFS（互動作用檢驗P=0.0032）預測標誌物。更具體地說，在CMS1隊列中，接受貝伐珠單抗治療者的OS顯著長於西妥昔單抗治療者（22.5個月 vs 11.7個月，P<0.001）。在CMS2隊列中，接受西妥昔單抗治療者的OS顯著長於貝伐珠單抗治療者（42個月 vs 36個月，P =0.0046）。

總之，研究結果突出了CMS的可能臨床效用，並且表明CMS分類的細化或有助識別最有可能從特定靶向治療中受益的mCRC患者。

三

非晚期腺瘤家族史

不增加結直腸腫瘤風險

目前指南建議，對有結直腸癌或晚期腺瘤家族史的個體進行早期篩查。但是，對於非晚期腺瘤家族史是否增加結直腸腫瘤風險尚不清楚。

結果發表於《Gut》。

該研究旨在確定非晚期腺瘤患者的一級親屬（FDR）與未患腺瘤者的FDR的結直腸腫瘤患病率。

在該項盲法、橫斷面研究中，研究者從結腸鏡檢查資料庫中確定了新診斷的非晚期腺瘤患者（被稱為先證者）。納入414名非晚期腺瘤患者FDR（稱為暴露的FDR，平均年齡55.0±8.1歲）和年齡、性別匹配的414名結腸鏡檢查結果正常者FDR（稱為未暴露的FDR，平均年齡55.2±7.8歲），進行結腸鏡檢查。排除有結直腸癌家族史的FDR，且從每個家庭僅招募一名FDR。主要終點是晚期腺瘤患病率。次要終點包括所有腺瘤和癌症的患病率。

結果發現，在暴露的FDR中，晚期腺瘤患病率為3.9%；在未暴露的FDR中，晚期腺瘤患病率為2.4%（mOR=1.67，調整先證者性別和年齡因素P=0.238），兩組無顯著差異。兩組也均未檢出癌症。

暴露的FDR的所有腺瘤（29.2% vs 18.6%，mOR=1.87，P<0.001）和非晚期腺瘤（25.4% vs 16.2%，mOR=1.91，P=0.001）患病率顯著高於未暴露的FDR。這表明，先證者的非晚期腺瘤病史是其FDR所有腺瘤和非晚期腺瘤患病率增加的獨立相關因素。

此外，暴露的FDR患多個腺瘤的比例（4.3% vs 2.2%，調整的mOR=2.44，P=0.047）也明顯高於未暴露的FDR。

參考文獻

[1] Snook AE, Baybutt TR, Xiang B, et al. Split tolerance permits safe Ad5-GUCY2C-PADRE vaccine-induced T-cell responses in colon cancer patients[J]. J Immunother Cancer. 2019;7(1):104.

[2]https://medicalxpress.com/news/2019-04-vaccine-colorectal-cancer-positive-phase.html

[3]https://www.medicalnewstoday.com/articles/325102.php

[4]Lenz HJ, Ou FS, Venook AP, et al. Impact of Consensus Molecular Subtype on Survival in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results From CALGB/SWOG 80405 (Alliance)[J]. J Clin Oncol. 2019 May 1. [Epub ahead of print]

[5]Ng SC, Kyaw MH, Suen BY, et al. Prospective colonoscopic study to investigate risk of colorectal neoplasms in first-degree relatives of patients with non-advanced adenomas[J]. Gut. 2019 Apr 26. [Epub ahead of print]

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