腸道的防禦機制:「彈」走毒素

斑馬魚腸上皮細胞會互相擠壓，並在10分鐘內將被標記為「破壞」的細胞排出。圖片來源：John Rawls Lab, Duke University

8月7日發表在《美國國家科學院院刊（PNAS）》上的一項研究，來自美國杜克大學的研究團隊發現，斑馬魚腸道內的細胞（可能也包括人類）在面對某些毒素時會使用一種不同尋常的防禦機制—— 「按下彈出鍵」，排出有害物質。

杜克大學的研究生Ted Espenschied說：「腸道的工作非常具有挑戰性，它需要處理我們攝入或產生的各種化學物質，而其中有些是具有破壞性的。因此，它已經進化出許多抵禦這些破壞作用的有趣方法。」這項研究是Espenschied畢業論文的一部分。

該研究團隊測試了超過20種非甾體抗炎葯(NSAID)，試圖將斑馬魚作為研究腸道化學損傷的新模型。這種魚的飼養成本很低且易於繁殖，最重要的是，它們在生命早期是半透明的，很容易通過罐水進行化學品接觸和測量其環境條件。

在這項研究中，研究人員發現了一些意外事件。

杜克大學微生物中心主任、分子遺傳學和微生物學助理教授John Rawls說：「通常情況下，藥物會產生多種脫靶效應。」

但在他們測試的藥物中，似乎只有一種名為Glafenine的非甾體抗炎葯給斑馬魚帶來了可測量的差異。三十年來，它一直是歐洲和中東地區使用的一種非處方口服止痛藥，但在發現與腎臟和肝臟損傷有關後被下架。

Glafenine通過一種叫做「剝離（delamination）」的過程使斑馬魚在一夜之間脫落了多達四分之一的腸上皮細胞。研究人員在過去沒有意識到，剝離看起來是災難性的，但實際上是一種高效的防禦策略。

腸道內壁是一層緊密排列的指狀上皮細胞。 當腸上皮細胞受到損傷時，它會以某種方式被標記為「破壞」。 在「剝離」過程中，鄰近的上皮細胞推動註定要死亡的細胞，以放鬆其錨定的基底膜。 相鄰的細胞不斷湧進推擠受損細胞，最終使其「彈出」到腸道中，走上死亡之路。

斑馬魚腸的橫截面顯示綠色上皮細胞和粉紅色吸收細胞表達的蛋白質之間的連接圖片來源：John Rawls Lab, Duke Universitya

Espenschied非常關注這項意外的發現，他說：「我們沒有料到『剝離』過程具有保護作用。只有一種NSAID具有這種導致腸上皮剝離的驚人作用，我們還在絞盡腦汁地研究它。」

Rawls補充說：「因此我們進行了追蹤研究。」

經過多次實驗並對Glafenine的化學特性進行詳細分析後，Espenscheid確定，對腸道有害的並不是非甾體抗炎葯的性質，而是它抑製一種細胞結構的能力，這種結構被稱為多重耐藥性（MDR）外排泵，這在非甾體抗炎葯中顯然是獨一無二的。

這些外排泵的存在有助於從細胞內部清除有害的化學物質。癌症研究人員一直有興趣尋找阻斷MDR外排泵的方法，因為腫瘤利用這些外排泵將化療藥物排出癌細胞，阻礙了癌症治療。

Rawls說：「對於它在正常細胞中的作用所知甚少。但我們確實知道，如果你阻止它們，細胞就無法清除有毒物質，問題也會就隨之而來。當Glafenine阻斷了斑馬魚的MDR外排泵，腸道就會發生『剝離』過程，但研究人員還沒能確定這一機制。」

Espenschied說：「我們還不清楚哪些細胞會被剝離，及其被剝離的原因。這些細胞與相鄰細胞之間的差異是個有趣的問題，目前我們還無法解答。」

Rawls說：「『剝離』是應對多種不同攻擊的共同解決方案。但要弄清楚它是否會導致損傷和疾病，或者是否是為了應對損傷而產生的有益適應，這一直是一項挑戰。我們的研究表明，這一過程實際上是有益的。」