鈣通道阻滯劑中毒處理專家共識

張永輝

阜外醫院SICU

火鳳凰翻譯組成員

2018年7月加入FPTG

摘要

目的：為成人鈣通道阻滯劑中毒提供處理流程

數據來源，研究選擇和數據提取：按照研究與評價工具II指南評估，根據總結的證據，風險和獲益進行初始投票

數據合成：我們推薦：1）對於潛在毒性鈣通道阻滯劑攝取而沒有癥狀的患者，予觀察及考慮去汙(1D)；2）靜脈注射鈣劑(1D)，高劑量胰島素治療(1D – 2D)及去甲腎上腺素和/或腎上腺素(1D)作為一線治療。對於存在心源性休克的患者，我們也建議使用多巴酚丁胺或腎上腺素(2D)，對於存在有癥狀的心動過緩或傳導障礙，我們建議應用阿托品(2D)；3）對於一線治療無效的患者，如果存在心肌功能障礙，建議應用高劑量胰島素治療(2D)和靜脈注射脂肪乳治療(2D)，對存在嚴重心動過緩或高度房室傳導阻滯合併心肌收縮力異常的患者，可使用起搏器(2D)；4）對於難治性休克或心跳驟停風險的患者，如果沒有使用過，我們建議大劑量胰島素(1D)和靜脈注射脂肪乳劑治療(1D)。如果難治性休克有明顯的心源性因素，如果可以，我們建議使用V-A ECMO，對於存在嚴重心動過緩或者高度房室傳導阻滯合併心肌收縮力異常，如果沒有嘗試過，我們建議使用起搏器治療(2D)；5）對於心臟驟停的患者，我們建議在標準的高級心臟生命支持基礎上靜脈注射鈣劑(1D)、脂肪乳劑(1D)，如果可以，我們建議使用V-A ECMO 治療(2D)。

結論：我們建議對鈣通道阻滯劑中毒採用漸進的管理策略。對於所有的乾預措施，證據的水準都很低。

引言

心臟藥物的毒性與死亡和併發症發生顯著相關。然而，毒物控制中心的建議通常沒有被採納。儘管已經發表了院外攝入鈣通道阻滯劑(CCB)中毒的共識建議，但關於醫院內的處理還缺乏系統的共識建議。

鑒於此，我們成立了包括所有治療院內CCB中毒患者的專家在內的專家委員會。考慮到文獻證據級別較低，專家委員會一致同意將專家共識建議表述成診療流程，以發表臨床實踐。由於現有的CCB藥物代謝動力學特點差異顯著，過量後其藥物代謝動力學特點也會發生改變，加之高劑量CCB缺乏選擇性，因而專家委員會忽略個體化特點採用統一的程式化臨床路徑。

材料與方法

目的，範圍，目標使用者和分析框架

本建議旨在改善CCB中毒的管理，以及對成人存在潛在CCB攝入中毒患者應該考慮採用哪些類型的院內乾預措施。除了這些建議之外，專家組還強調發揮中毒中心的重要作用。專家組將更詳細內容形成附錄2(詳見原文)，並開發了一個分析框架，以說明需要回答的關鍵問題(KQ)的聯繫(圖1)。

圖1：鈣通道阻滯劑CCB中毒救治指南制定流程圖。重要問題：1.有沒有直接的證據表明一種（或多種）措施能夠減少病死率（嚴重結局），改善功能結果，減少住院時間，減少ICU滯留時間？2.患者的臨床表現或者攝入類型影響了治療措施和結局？3.有沒有一種（或多種）措施降低血漿CCB濃度，改善血流動力學或者減少升壓藥物使用時間？4.有沒有與降低病死率或者改善功能結局直接相關的中間結果？5.有沒有一種（或多種）措施直接導致不良反應或者缺乏成本效益。

這些建議的制定和文獻綜述過程以研究與評價工具II為依據。證據水準根據推薦評估、發展和評價的分級來確定，推薦強度根據改良的Delphi方法確定，體外治療共識建議也採用同樣的方法加以制定(表2)(附錄2)(圖2)(詳見原文)。

結果

表2(詳見原文)定義了共識建議所採用的術語，補充表1詳細說明每個建議的基本原理，圖3展示了處理流程。

專家推薦意見如下：

無癥狀患者的治療

對可能攝入中毒劑量的患者的治療，專家委員會建議觀察或者考慮去汙，可以按照之前歐洲中毒中心與臨床毒理學家委員會和美國臨床毒物學會聯合發表的「根據志願者的研究，對於已經攝入中毒劑量的毒物後可以採用活性炭吸附(……)不超過1小時(……)超過1小時的獲益也不能不排除。」

基本原理

根據系列病例報導，對於攝入可能中毒劑量CCB的患者，最好能夠在醫院觀察24小時。如果超過一倍治療劑量，考慮消化道去汙，如果中毒癥狀出現，採用其他治療方法。專家委員會延緩了AACT和EAPCCT聲明(2005)中關於去汙的適應症和類型，而並沒有提出新的建議。

有癥狀患者的一線治療

專家委員會對有癥狀患者的一線治療的推薦採用：

靜脈注射鈣劑（1D）
如果發生心肌功能障礙，建議高劑量胰島素治療聯合其它一線治療方案（1D）
對休克患者使用去甲腎上腺素和/或腎上腺素（即便未評價心肌功能），對於血管擴張性休克患者優先選用去甲腎上腺素（1D）

專家委員會對有癥狀患者的一線治療的建議採用：

對存在心肌功能障礙患者，高劑量胰島素治療可以單獨使用（2D）
對沒有明確的心肌功能障礙的患者，高劑量胰島素治療可以聯合靜脈補充液體，鈣劑和升壓藥物（2D）
對於心源性休克患者，可使用多巴酚丁胺或者腎上腺素（2D）
對於有癥狀的心動過緩或者傳導異常的患者，可選用阿托品治療（2D）

專家委員會對有癥狀患者的一線治療不建議採用：

對於沒有休克的患者，使用多巴胺（2D）
對於存在明確心肌功能障礙的患者，僅使用升壓藥物（2D）

基本原理

專家委員會認為這裡提到的每一種治療方法都可以單獨或者聯合作為一線治療使用。在補充的Delphi分析中，未能夠見到一種方法更優於另一種。由於缺乏相關的對比研究，現有的絕大多數的研究中均使用了不止一種的治療方法。因此，專家委員會強調一線的治療方法應該根據具體患者實際的臨床情況和預期的臨效果量身定製(圖3；補充表1)。

專家委員會推薦靜脈注射鈣劑作為一線治療的原因是：病例研究和動物實驗表明靜脈注射鈣劑能夠改善收縮功能和血壓。該方法通常容易實現，無論是通過中心靜脈，還是搶救性的通過外周靜脈途徑補充風險均很小。常用的搶救CCB中毒的給藥方案為，每10-20分鐘應用10%氯化鈣10-20ml（1-2g）或者持續泵入0.2-0.4ml/kg/h(0.02-0.04g/kg/h)。如果使用10%葡萄糖酸鈣，應該注意減少外周靜脈的刺激，常用劑量為每10-20分鐘30-60ml（3-6g）或者持續泵入0.6-1.2ml/kg/h(0.06-0.12g/kg/h)

觀察性研究，個案報導及動物實驗均證實對CCB中毒患者應用高劑量胰島素治療能增加心肌收縮力、血壓，可能帶來生存率的提高。考慮到高劑量胰島素可能有直接的正性肌力作用，專家委員會建議用於治療確定的心肌功能障礙，但是對於不合併心肌功能患者也同樣建議使用，因為，病例報告證實即便二氫砒啶類中毒，高劑量胰島素治療也能夠帶來血流動力學的改善。

儘管大劑量的胰島素治療需要密切監護，但其帶來的獲益遠大於諸如低血糖，低血鉀和容量過負荷等不良反應。推薦的高劑量胰島素治療劑量為，負荷量1U/kg，隨後持續泵入1U/kg/h維持正常的血糖，如果有必要可以補充右旋葡萄糖，密切監測血鉀濃度。由於超過10U/kg/h的超大劑量胰島素治療僅僅被個案報告證實有效，專家委員會隻建議對一線治療無效的患者採用這種超大劑量胰島素治療。

升壓藥物要根據休克類型來選擇。專家委員會建議，根據作用機制，對血管麻痹性休克或者未評價心肌功能的患者使用去加腎上腺素來升高血壓。腎上腺素也被推薦用於搶救CCB中毒的休克患者，以增加心肌收縮力和心率。如果存在明確的心肌功能障礙，也可以選用多巴酚丁胺。快速的輸注升壓藥物或者正性肌力藥物有時也是必要的。

基於病例報告中對血流動力學改變作用並不一致，專家委員會不建議使用多巴胺。由於動物實驗表明單獨使用加壓素缺乏療效和降低生存率，專家委員會也不建議單獨使用加壓素。由於缺乏足夠的臨床經驗，專家委員會也未能就加壓素與其它升壓藥物聯合使用給出建議。在CCB中毒患者中使用苯腎上腺素也未能夠形成一致意見。

對於有癥狀性心動過緩或傳導障礙的患者，專家委員會建議使用阿托品，劑量為每3-5分鐘0.5 mg，如果需要可多次使用。這一建議是是考慮到阿托品短效，容易獲得，價格便宜，並且風險小。

雖然常常採用液體復甦治療，但是並沒有給出正式的建議，因為沒有專門關於CCB中毒患者液體缺乏的研究。儘管如此，專家委員會仍然將液體治療作為一線治療，只要患者具有容量反應性就應該持續的補充液體（如，10-15min按照10-20ml/kg補充晶體液，能夠改善血流動力學參數，或者被超聲等監測設備證實有效）。

對一線治療無反應的處理

對一線治療無反應的鈣通道阻滯劑中毒患者，專家委員會建議：

如果持續存在心肌功能障礙，增加胰島素治療的濃度（增大至10u/kg/h）（2D）
對不合併心肌收縮力改變的嚴重心動過緩或者高度房室傳導阻滯患者，使用起搏器治療（2D）
靜脈注射脂肪乳劑治療（2D）

基本原理

對一線治療無效的患者，專家委員會考慮採用有限的病例報告證實的具有適度風險的治療方法。專家委員會也保留了具有較高風險方法作為挽救性治療。因此，對於合併心肌功能障礙的患者，專家委員會建議可以滴定大劑量胰島素治療胰島素輸注速度至10u /kg/h，以改善心肌收縮力，便於心肌細胞利用糖類，如果需要配合使用右旋葡萄糖來維持正常的血糖水準。起搏器經常會遇到奪獲或者起搏的問題，然後，對於持續嚴重的心動過緩或者高度房室傳導阻滯患者起搏治療能夠帶來血流動力學上的改善。為了避免時間浪費在具有風險和可能無效的治療上，專家委員會建議先嘗試經皮起搏治療。如果有效，再使用經靜脈起搏治療。

基於動物實驗，病例研究及個案報導所證實的血流動力學改善，專家委員會建議使用脂肪乳劑治療。然後考慮到反應不一致，加速胃腸道的吸收和改變CCB的分布，不建議對非心臟驟停患者早期使用。這一擔源自一篇僅出版摘要的動物研究，該研究表明脂肪乳劑可能對口服CCB中毒的模型有害。專家委員會認為沒有足夠的數據支持推薦一個特定的脂肪乳劑治療劑量。通常使用的劑量為，20%脂肪乳劑一次性按照1.5ml/kg給葯，如果需要可以重複兩次直到臨床起效，或者按照0.25ml/kg/min速度輸注30-60分鐘。美國FDA規定，24小時脂肪乳劑極量為12.5ml/kg。

對難治性休克或心臟驟停風險者的治療

對儘管使用了大劑量的正性肌力作用和升壓藥物，仍表現為難治性休克或者心跳驟停風險患者，專家委員會推薦如下的補救性治療措施：

對之前沒有進行高劑量胰島素治療的存在心肌功能障礙的患者，增加胰島素輸注速度（直到10U/kg/h）（1D）
如果之前沒有進行脂肪乳劑治療，給予脂肪乳劑補充（1D）

對鈣通道阻滯劑中毒的難治性休克或者心跳驟停風險患者，專家委員會建議採用如下的補救性治療措施：

對之前為進行高劑量胰島素治療的不存在心肌功能障礙的患者，增肌胰島素輸注速度（直到10U/kg/h）（2D）
在合適的治療中心，建議對心源性休克患者使用VA-ECMO治療（2D）
對之前未使用起搏器治療的不存在心肌收縮力改變的患者，當存在嚴重心動過速或者高度房室傳導阻滯，建議使用起搏器治療（2D）

基本原理

由於難治性休克或者存在心臟驟停風險患者病死率極高，專家委員會成員也採用了較少證據支持和較高風險的治療方法。此時，對不存在心肌功能障礙的患者推薦使用超大劑量的高劑量胰島素治療和脂肪乳劑治療。

考慮到嚴重中毒患者高病死率風險和之前觀察性研究證實在有經驗中心治療帶來生存獲益，專家委員會監護儀使用VA-ECMO治療，血液從靜脈側泵到動脈側，提供氣體交換和血流動力學支持，可以作為CCB中毒發生心源性休克或者心源性成分為主要致病原因的混合性休克的挽救性治療方法。在這種臨床狀況下，專家委員會認為其帶來的益處遠大於肢體缺血、出血或血栓形成的風險。對於Impella或者其他替代ECMO心室輔助裝置，由於缺乏足夠的臨床和研究經驗，專家委員會持中立態度。

心臟驟停的治療

對於鈣通道阻滯劑中毒的心跳驟停患者，專家委員會推薦在非中毒心跳驟停患者標準的高級生命支持治療基礎上，使用：

如果之前沒有使用鈣劑，靜脈補充鈣劑（1D）
如果之前沒有使用脂肪乳劑，靜脈補充脂肪乳劑（1D）

對於鈣通道阻滯劑中毒的心跳驟停患者，專家委員會建議使用：

即便之前已經使用了脂肪乳劑，再次使用脂肪乳劑（2D）
在有經驗的中心，使用VA-ECMO治療（2D）

基本原理

由於缺乏專門CCB中毒所致心跳驟停的研究，除了VA-ECMO之外其他絕大多數的建議都是根據嚴重中毒非心跳驟停的研究外推得出的。因此，專家委員會強調應用上述方法進行積極復甦的重要性。同樣，專家委員會推薦使用之前提到的劑量的靜脈鈣劑和脂肪乳劑。此外，即便患者在心跳驟停之前已經接受了脂肪乳劑的治療，仍建議給與第二次脂肪乳劑治療。

觀察性研究和個案報導已經證實，在有經驗的中心使用VA-ECMO，能夠對心跳驟停患者帶來生存獲益。只要存在生存的機會沒有明顯的缺陷，專家委員會都認為挽救生命的益處要大於侵入治療的風險。專家委員會認為長期低流量可能與不良結局相關，但是關於宣布無效的時機仍缺乏證據。

不推薦或者建議其他療法，如胰高血糖素或亞甲藍的基本原理見附錄7（補充數字內容1)(詳見原文)。關於評價和選擇的描述，文獻綜述過程的結果和計劃的實施以及修改見附錄2補充數字內容1(詳見原文)。

討論

這些建議的適用人群包括CCB中毒的成人。然而，由於缺乏CCB中毒兒童的文獻和兒童對各種治療反應與成人不同的證據，專家委員會認為，在兒童中使用這些建議是合理的。

儘管有文章回答了一些關鍵性問題，然而形成這些推薦意見的證據級別俊較低。許多治療措施的研究使用了替代結果。V-AECMO除了用於心臟毒物中毒以外，這些資源的使用方法和價格都沒有進行論述(KQ5)(圖1)。因此，我們提出的分析框架中的很多問題並沒有得到解答（圖1），這些為我們未來的研究提供了可能的領域。

首先，應該進行對比研究，以識別哪種措施能夠改變中度和健康結局（KQ1，3和4），以及對每一種具體的CCB藥物可以接受的副反應和成本（KQ5）。第二，應該進行觀察性研究確定影響預後的因素，尤其是哪一些難以治療的重症患者需要使用VA-CCMO（KQ2）。第三，科學家應該進行臨床實驗，確定高劑量胰島素治療有效的相關因素（KQ2）。需要前瞻臨床對照實驗來評價現有的推薦解毒劑和新的解毒劑（KQ1，3，4和5）（圖3）。

結論

這些建議是為了提高現有治療CCB中毒的效果，降低醫生臨床實踐的差異。專家委員會也為將來的研究指明了方向。

推薦閱讀：

溫馨提示：本平台已開通文章搜索功能，可關注後發送關鍵詞體驗。

歡迎您在下方留言↓↓↓

TAG: |