ADA2018：李延兵教授分享「胰島素強化治療」研究進展

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專家簡介：李延兵，教授，中山大學附屬第一醫院內分泌科主任。廣東省衛生廳內分泌重點實驗室主任，兼任中華醫學會糖尿病分會委員、血糖監測學組副組長，廣東省糖尿病學會主任委員、中國胰島素分泌研究組組長。

來自中山大學第一醫院內分泌科的李延兵教授團隊自 2001 年起至今，近 17 年間從事「胰島素短期強化治療」研究工作，在 2018ADA 年會中，團隊共有五項相關研究入選了壁報展覽，為此，丁香園特邀李教授對其團隊的研究成果進行了分享。

李教授團隊壁報研究匯總：

1. 不同病程 2 型糖尿病患者（T2DM）執行胰島素短期強化治療（SIIT）後空腹血糖可預測急性胰島素反應（AIR）的恢復

研究結論：執行 SIIT 後，不同病程 T2DM 患者 AIR 可以恢復，並且可通過空腹血糖及其他指標進行評估。

2. 新診斷 T2DM 患者持續皮下胰島素輸注治療（CSII）的影響因素

研究結論：經胰島素強化治療（IIT）後，基線血糖水準相對低、β 細胞功能相對好的患者更容易在短時間內血糖控制達標。同時，內源性胰島素分泌受抑製與患者低血糖風險增加有關。

3. IIT 期間低血糖對新診斷 T2DM 患者長期血糖控制的影響

研究結論：對新診斷 T2DM 患者，CSII 期間輕度低血糖與長期血糖無葯緩解率升高有關。然而，有臨床意義的低血糖與患者長期血糖無葯緩解率無關，應儘力避免。

4. 年齡對新診斷 T2DM 患者 SIIT 的影響

研究結論：年齡可以通過改善葡萄糖和脂質代謝來影響 SIIT 後 T2DM 緩解率，此外，HOMA-β 結果顯示，年輕患者經 SIIT 後 β 細胞功能更容易恢復。

5. 經 SIIT 後長期緩解患者的特徵

研究結論：β 細胞功能（通過 HOMA-β 檢測數據顯示）主要通過更好的糖代謝改善來影響緩解率。

通讀這 5 篇研究不難發現，這些研究均是圍繞 T2DM 患者 SIIT 進行的彼此相關聯的系列研究。李教授隨後分享了整個研究推進的流程，以及取得的階段性成果，期望能給臨床醫生帶來一些啟發。

不同病程 T2DM 患者均有胰島功能恢復機會

團隊既往進行的研究是針對新診斷 T2DM 患者 SIIT 效果的，那麼對有一定病程的患者短程強化治療後胰島功能是否還有恢復機會？

為回答這一問題，團隊對不同病程 T2DM 患者進行一周強化治療，血糖達標後維持一周，這一周的時間看到了患者第一時相的恢復，儘管沒有新診斷患者恢復的好，但還是有一定程度的恢復，這就說明其實在一定病程的患者，他們的胰島 β 細胞也具有可恢復性。

上述研究中，通過第一時相來表現患者胰島恢復情況，這一指標非常準確，但操作起來較為不便，為此，李教授團隊開始尋找替代指標，比如空腹血糖。研究發現，經過治療後患者空腹血糖情況對第一時相是否恢復確實有很好的預測作用，如果空腹血糖維持好，往往第一時相就恢復的比較好，並且在血糖<10 mmol/l 時，兩者呈明顯的負相關關係，即空腹血糖越低，第一時相越高，恢復的越好。所以，如果用空腹血糖作為一個簡單的替代指標，也能夠預測到胰島 β 細胞的恢復程度，並且根據空腹血糖的情況，可以通過公式推算第一時相恢復情況。

對於新診斷 T2DM 患者，應如何制定血糖標準？

第二則研究的出發點是基於期望了解影響血糖控制的因素。研究發現基線血糖水準低、胰島功能恢復快、可逆轉性強的患者能夠在短時間內實現血糖控制。這就提示臨床醫生在實際工作中，對處於這一階段的 T2DM 患者，應更加註意血糖控制的具體情況，精細調整，控制良好的話從長期來看能夠使患者受益。

隨之而來的問題是，對於新診斷 T2DM 患者，治療後將血糖標準定得很嚴格，必然會導致低血糖事件的發生，那麼低血糖事件是否會對患者造成實質性危害？在之前已經探討過關於血糖標準的問題，李教授團隊發現如果將患者空腹血糖控制在比指南推薦正常標準再嚴格一點，比如空腹血糖小於 5.6 mmol/l，餐後血糖小於 7.6 mmol/l，比指南低 0.4 mmol/l，同時下限不低於 4.5 mmol/l，在這個範圍內反而有更高的緩解率，低血糖的發生率也並沒有明顯增多。

那麼什麼程度的低血糖會影響患者預後？在β細胞功能恢復好的患者，即一旦血糖控制達標的患者，如果不及時減量會有輕微低血糖，這種輕微低血糖目前被視作警戒線，按現行定義，實際上是血糖在 3.0-3.9 mmol/L 範圍的群體。

總而言之，如果血糖能夠控制在警戒線到顯著低血糖之間的水準，反而會更有利於患者第一時相緩解，但出現臨床顯性低血糖後，患者一般會出現癥狀，對患者自身不利，且不再有良好的緩解效果。

強化治療下胰島素劑量設計方案

接下來，李教授團隊將研究重點放在了實行強化治療的胰島素劑量問題上，期望能夠通過對患者長期觀察情況推算出最適宜的數值，以便更好、更快的協助患者達到血糖控制目標。既往設定的胰島素初始劑量是以體重為基準。但在患者體重相同的情況下，血糖水準、甘油三酯水準、體型不同是否會影響胰島素劑量設定？答案是肯定的，研究證實體重、空腹血糖水準、甘油三酯水準、腰圍，這些因素都會影響胰島素劑量設定。

為此，李教授團隊設計了一個公式，能夠比較準確的評估一個患者到底需要多少胰島素量。以公式計算出的胰島素量 80% 開始起始，患者通常在 1-2 天后即可血糖達標。解決了總量問題，還要提出相應的分配方案：

• 一般來說是 50% 基礎、50% 餐時，結合中國人餐後血糖相對高的特點，將餐時用量調至 58% 左右，基礎則佔 42%。

• 胰島素泵應用一般要求分段，但對於胰島功能相對好的新診斷 T2DM 患者，發現不分段、一段法也可以。在容易發生低血糖事件的時間，調低 10-20% 即可。

• 三餐一般都是均分的，在基礎胰島素足夠的前提下，早餐可略少一點，結合中國人飲食熱卡分布，三餐分別分配為 30%、35%、35% 是比較符合患者方案。

將胰島素劑量按照以上劑量設定與經驗法進行比較，發現患者空腹血糖及餐後血糖達標時間更短。

在 T2DM 治療中，變被動為主動是長久目標

李教授最後總結道，現在應對糖尿病，不能機械的由一線治療到二線治療這樣被動的控制，而應更為主動、積極的去控制，把血糖值標準嚴格化、正常化，甚至可以逆轉患者病情。所有的研究結果都是通過患者實際數據統計得來，相信能夠對臨床工作起到重要的價值。

團隊的下一步工作首先是希望能夠將已經在臨床試驗、推行的強化治療模式推廣開來，特別是希望能夠普及至一些基層醫院。此外，相關的研究仍需持續進行下去，如何提高患者長期血糖維持率？什麼樣的治療方案更有利於不能緩解的患者？是否能夠幫助藥物繼發性失效患者建立一種阻止病情進展的強化治療方案？這些都是亟待解決的問題，期望未來能夠在這些方向取得進展，簡化廣大臨床醫生工作。

學術指導 | 李延兵教授

作者 | 辛培、趙輝

圖片拍攝自會議現場