中藥研究成果登上國際頂級期刊 《新英格蘭醫學雜誌》——青蒿素仍是人類治癒瘧疾的唯一選擇

2019年4月25日是第12個世界瘧疾日，中國中醫科學院青蒿素研究中心和中藥研究所的科學家們在國際權威期刊The New England Journal of Medicine（《新英格蘭醫學雜誌》，影響因子79.26）提出了"青蒿素抗藥性"的合理應對方案。由特聘專家王繼剛研究員作為第一作者，屠呦呦研究員指導團隊完成。基於青蒿素藥物機理、現有的治療方案、耐藥性的特殊情況和原因、以及藥物價格等諸多因素，從全局出發，提出了切實可行的應對"青蒿素抗藥性"的合理方案。

「這是迄今為止中醫藥學科領域成果發表的最高影響因子的文章。中醫藥一系列成果在《NEJM》、《JAMA》、《Ann Intern Med》等權威醫學雜誌上刊登，代表國際醫療界對我國中醫藥研究成果的關注和認可。」中國中醫科學院中藥研究所所長陳士林接受採訪時說。

一直從事青蒿素機制研究的王繼剛博士表示，「研究的意義在於，弄清楚了青蒿素作用機理後，將青蒿素最大抗瘧威力發揮出來，讓更多人免於瘧疾的威脅，為人類造福。」

王繼剛研究員

青蒿最早記載於《神農本草經》，在《肘備份急方》中明確了對瘧疾的治療作用，自古以來便被我國先民應用於瘧疾治療。上世紀70年代中國中醫科學院中藥研究所屠呦呦研究員及其研究團隊從古籍所記「青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。」中得到啟發，成功發現青蒿素。

自此青蒿素作為一線的抗瘧藥物，成功治癒了無數的瘧疾患者。這是我國傳統中藥和老一輩的科研工作者對全人類做出的偉大貢獻。但令人擔憂的是，目前瘧疾疫區已經出現了青蒿素耐葯跡象。青蒿素抗藥性的問題是大湄公河次區域及非洲部分地區所面臨的公共衛生難題，屠呦呦研究員對此特別關心，曾在諾貝爾獎獲獎演講中強調相關研究的重要性和急迫性。

要正確認識「青蒿素抗藥性」現象，就必須先了解青蒿素的作用機理。與一般藥物不同，青蒿素需要被激活才能發揮作用。研究表明，紅細胞中的血紅素是青蒿素高效且特異的激活劑。當瘧原蟲在人體內大量破壞紅細胞時，會釋放出極高濃度的血紅素，這樣青蒿素就會在瘧原蟲代謝旺盛的生命周期被激活並與瘧原蟲體內數以百計的蛋白結合，致使其失去活性，進而殺死瘧原蟲。

血紅素結構圖

與此相對應的是，正常紅細胞中的血紅素由於被牢牢地結合在血紅蛋白中而無法激活青蒿素。因此青蒿素對於正常細胞的毒副作用非常小。也就是說，瘧原蟲噬血的本性使其不可避免地成為青蒿素攻擊的目標。這樣的作用模式使瘧原蟲通過突變個別靶蛋白產生抗藥性變得非常困難。這也是青蒿素在廣泛使用多年後並未出現完全抗藥性的原因。但需要指出的是，青蒿素在人體內半衰期短（1-2小時），臨床上推薦採用的青蒿素聯用療法療程只有三天，因此青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4-8小時。而現有的耐葯蟲株則充分利用青蒿素半衰期短的特性，可能通過以下方式來降低青蒿素激活程度來減輕藥物壓力（1）改變生活周期，進一步縮短敏感殺蟲期（滋養體時期）；（2）暫時進入類休眠狀態，減緩代謝速率、血紅蛋白降解速度及血紅素的釋放。但是需要指出的是，一旦耐葯蟲株進入滋養體時期，就能夠被青蒿素快速高效的殺滅。這就解釋了為什麼三天的青蒿素聯用療法對耐葯蟲株療效不佳，但是一旦延長用藥時間，瘧疾還是能夠被治癒。除此之外，現有的「青蒿素抗藥性」現象，在不少情況下其實是青蒿素聯用療法中的輔助藥物發生了抗藥性。針對這種情況，更換聯用療法中的輔助藥物，就會取得立竿見影的效果。因此，王繼剛研究員和屠呦呦研究員認為通過調整現有的治療方案，比如，特異性的替換青蒿素聯合療法中的輔助藥物；或適當延長用藥時間，就能夠有效的解決現有的「青蒿素抗藥性」問題。

屠呦呦研究員

除此之外，文章還討論了一個常常被研究人員忽略的問題：抗瘧藥物的價格。任何好的藥物如果不能被所需要的人服用就失去了藥物本身的價值。青蒿素成本低廉，一個療程僅需幾美元。而瘧疾疫區主要集中在發展中國家及非洲地區，開發高效低廉的藥物是有效遏製瘧疾擴散和根除瘧疾的關鍵。縱觀現有的全新抗瘧藥物的研發，還未有任何潛在的藥物能夠像青蒿素那樣高效和安全。即使有新葯開發成功，藥物開發的成本會不可避免的反映在葯價上，這些藥物是否能夠真正服務到需要它們的人群也有諸多困難需要克服。

綜上所述，王繼剛研究員和屠呦呦研究員認為，青蒿素仍然是人類目前治癒瘧疾的唯一選擇，在臨床中優化用藥方案並用好青蒿素是完全有希望控制好現有的「青蒿素抗藥性」的現象。

本文提出的"青蒿素抗藥性"的合理應對方案獲得《新英格蘭醫學雜誌》的認可，充分彰顯了中國中醫科學院青蒿素研究中心和中藥研究所在青蒿素研究領域的國際地位。堅持科學、規範、透明的研究態度，建立了高質量的青蒿素研究團隊與研究模式，為獲得更多更深入的研究成果奠定了堅實的基礎。同時也充分反映了我國近年來在中醫藥研究的巨大進步。

王繼剛，徐承超，廖福龍，薑廷良，Sanjeev K，屠呦呦。（2019），合理的解決青蒿素耐藥性的方案，The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMp1901233, (IF: 79.2)

Wang JG, Xu CC, Liao FL, Jiang TL, Sanjeev K, Tu Youyou. (2019) A Temporising Solution to "Artemisinin Resistance".

《新英格蘭醫學雜誌》(The New England Journal of Medicine；簡稱NEJM) 創刊於1883年，是由美國麻州醫學協會( Massachusetts Medical Society)所出版的評審性質醫學期刊(medical journal )和綜合性醫學期刊。與The Lancet（柳葉刀雜誌）、JAMA（美國醫學期刊）、The BMJ（英國醫學期刊）這三本綜合性醫學周刊一起，並稱「四大頂級醫學期刊」。《新英格蘭醫學雜誌》更是被稱為「四大頂級醫學期刊」之首，2018年影響因子為79.26。

編輯 / 排版：楊馳

審核：李禾