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在青蒿素的發現中,我們能學到什麽?

青蒿素是治療瘧疾的全新化學結構藥物,源於傳統中醫藥,其衍生物與複方療法(ACTs)不僅挽救了數百萬生命,更初步控制了瘧疾在全球範圍內的流行狀況。這一由中國研究人員原創的醫學創舉,誕生自一項名為523任務的特殊使命。該任務立項於1967年5月23日的中國,在當時科研設備簡陋、科技人員短缺等條件下,軍民聯合,組織全國60多個科研部門、500多名科研人員,以科研集體大協作的形式,取得了多項具有國際水準的科技成果。

軍事醫學科學院微生物流行病研究所複方蒿甲醚發明人團隊獲得歐洲發明人獎

回顧523項目的發展歷程,尤其是沿著“中草藥青蒿→青蒿粗提物→青蒿素→青蒿素衍生物→青蒿素複方的發明”所走過的不平凡路線,了解523項目的成就和青蒿素的發現以及多個挽救生命藥物研發成功的歷史、關心這一事業的人們往往會提出這樣一個問題:為什麽在當時的動蕩年代,在科技人才少、儀器設備差、時問短的情況下,中國人能研發出如此多的優良藥物?在兩年內就成批生產提供了三種複方預防藥援外;3年就從中藥青蒿草中提取了青蒿素,並基本肯定了其治療惡性瘧疾速效、高效、安全的評價;4年就批量提供援柬試用,7年就按新藥標準要求完成了鑒定和審批,成功發明了被稱為“20世紀後半葉最偉大的醫學創舉”的青蒿素,使抗瘧藥的研究和應用能夠在世界范同內領先。

青蒿素又是因何而成功的呢?我們又能從中汲取什麽經驗呢?

大協作劣勢變優勢

20世紀70年代,我國對新藥研究,尤其是新型的抗瘧藥的研究,確實存在專業人才少、儀器設備落後等問題,和西方國家相比,研究經費和技術條件均處於劣勢地位。

安靜嫻院士在523項目時期做實驗

為了完成緊急援外戰備任務,力爭在最短時間研製提供有效抗瘧藥,當時只有將五六十個有關的科研、教育、臨床、製藥生產部門組織起來,多部門、多部門、多專業互相配合開展大協作,利用分散在各部門、各部門的儀器設備,並把五六百名有關專業的科技人員組織起來,結成一個大協作突破的集體,用系統工程的管理模式,以特定經費,統一計劃,分工合作,部門、部門、專業之間互相配合,互相支持,使實驗研究、臨床研究、工廠生產的研製過程緊密銜接,把各有關部門、部門、人員分散的技術力量,集中起來調動整體優勢,為援外戰備提供有效抗瘧藥贏得了時間。

以青蒿素的研究開發為例,這一過程如同接力賽跑。北京中藥所的研究工作有了苗頭,隨後又遇到困難和挫折;山東省中醫藥研究所、雲南省藥物所起步雖晚,但卻進展順利,後者接卜來又往前快跑。如果沒有後兩個部門的參與並取得順利進展,青蒿素的研發可能夭折或至少要推遲若乾年。雲南省藥物研究所的實驗室研究進展順利,但臨床研究卻缺少經驗,未能收到滿意的病例。那時高發流行季節將過,假如不是臨時決定由廣州中醫學院正在雲南現場開展腦型瘧救治研究的李國橋小組接下去,而後者在兩個月內對黃蒿素治療惡性瘧疾做出肯定的結論,並成為全國523長官小組下決心組織全國大會戰的依據,就很難使青蒿素研究成功大大推前。

1978年雲南藥物研究所青蒿抗瘧研究獲得全國科學大會獎

蒿甲醚和青蒿琥酯的研究開發,是繼青蒿素之後的又一次集中各部門專業、設備優勢和技術力量成功合作研究的典型事例。當世界衛生組織建議在青蒿素的衍生物中優先開發青蒿琥酯時,青蒿素指導委員會及時組織國內中國醫學科學院藥物研究所、軍事醫掌科學院微生物流病研究所等8個部門的相關專業知名專家共同合作,按世界衛生組織新藥的標準要求,很快較好地完成了研發工作,經衛生部審批,向8個部門頒發了新藥證書。

遠近結合立足創新

東南亞抗藥性惡性瘧難以防治,其巾的關鍵是如何克服抗藥性。根據當時戰局的發展,為了保護部隊戰鬥力,必須在短時問內提供有效的藥物。近期應急的辦法,是用老藥組成複方,取得了很好的預防效果。但同時也預期到以老藥組成複方,有可能在使用三五年後,將會出現抗藥性。要根本解決抗藥性瘧疾防治問題,必須在指導思想上,確立遠近結合的原則,尋找新結構類型的新藥,走創新之路。總體研究規劃和計劃如此,具體項目的安排也是如此。

1978年衛生部中國中醫研究院中藥研究所523組獲得全國科學大會獎

化學合成藥的研究計劃,在進行老藥複方研究的同時,投入更多的力量,開展尋找無抗藥性的新化學合成藥和普篩新藥的研究。借鑒國外尋找新化學合成抗瘧藥的途徑和經驗,但不重複他們的研究老路。在執行523任務的十幾年裡,科研人員不但研究成功了幾個新化學抗瘧藥,而且存中醫中藥研究中也取得突破性的進展。

從中草藥尋找新抗瘧藥的研究,也是按照遠近結合的原則進行部署的。開始是以療效肯定、副作用明顯、化學結構清楚的常山及常山乙鹼為重點。存青蒿及青蒿素取得進展後,對其研究及時調整部署,組織力量,也從近期和遠期的兩個方面,以大會戰的形式做安排。為早日提供援外戰備,解決短期複燃率的問題,一方面把就地取材,簡易製藥,通過調整用藥劑量、改變劑型、延長療程、配伍複方等尋求改進作為近期研究的內容和要求,另一方面把搞清青蒿素的化學結構,合成衍生物作為遠期的任務。近期研究完成了青蒿製劑“青蒿片”,達到高效、速效、毒副反應小、牛產工藝簡便、成本低的較滿意效果,解決戰時一旦藥源供應不上或平時群防群治的用藥問題。遠期的目標完成了化學結構測定,合成了蒿甲醚、青蒿琥酯等,解決了提高溶解度、提高療效、方便使用的問題,也成為當今世界衛生組織全球遏製瘧疾行動廣泛推廣使用的唯一王牌藥物。

中西結合殊途同歸

在1967年523任務第一次協作會議制定的規劃中,就把中西醫藥結合尋找無抗藥性新藥作為主要的研究思路。除投入相當力量研究尋找新的化學合成抗瘧藥外,對發掘我國醫藥學寶庫巾的巾藥新抗瘧藥,給予更大的關注,寄予更多希望。

523大協作一開始,在發掘中草藥方面就投入較多的力量,從大量查閱歷代醫藥資料、深入瘧區調查收集驗方和秘方人手,在收集的7萬個方藥巾,普篩出5000多個,從中精選20多個深入進行實驗和臨床研究。篩選有希望的方藥後,便集中力量(包括技術力量和儀器設備力量)一抓到底。青蒿素、鷹爪、仙鶴草、陵水暗羅等就是通過對祖圍醫藥學的發掘。

從中藥青蒿素及化學結構改造而來的衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯等,具有速效、高效的特點,但短期複燃率高。蒿甲醚和本芴醇配伍,或用青蒿素與呱喹、萘酚喹配伍組成的複方,不但保留兩藥之長,克服了兩藥所短,而且具有1加1大於2的增效作用。一個從傳統中藥發掘提高,一個從設計化學結構合成,可謂是中西醫藥結合,相得益彰。

團結一心無私奉獻

523項目既是一項科研任務,又是一項軍事任務。523項目的科研隊伍充滿激情,人們把523任務視為發揚愛國主義和國際主義的神聖行動。科技人員為能有幸參加執行這一重要任務而深感光榮和自豪。崇高的精神動力轉化為一代人的責任感,從而煥發出極高的工作熱情,人的聰明才智得到充分的發揮,不論是在城市裡的實驗室還是在山區農村試驗現場,大家甘心情願地犧牲個人利益,投入自己的全部精力,為援外和戰備做出了貢獻。

防治瘧疾藥物研究任務下達後,為了解、體驗惡性瘧流行的特點及其對部隊的影響,觀察試用應急防治藥物的效果,軍事醫學科學院和第二軍醫大學派科研人員赴越南了解疫情。有的同志還隨越南部隊行動,進行防治藥物的效果觀察。

1967年中國軍事衛生調查團的越南南方之行

許多同志為了完成523研究任務,甘願白我犧牲,不怕艱苦閑難、不怕勞累、病痛和危險。為了探索瘧疾發病規律,觀察針灸的有效穴位或試驗新藥療效,不惜自身感染瘧原蟲,忍受連續高熱病痛進行試驗觀察;有的科研工作組連續幾年、十幾年深入雲南、海南邊境和貧困深山瘧區,和當地居民一起過著吃糙米飯和無油空心菜的艱苦生活。南京地區523中醫藥民間調查組,為了追尋一個中藥治瘧方,越過千米高山,跑了60多裡路。

結語

1980年代屠呦呦在實驗室

2015年屠呦呦先生獲得諾貝爾生理學或醫學獎,使得青蒿素一夜之間名揚全球。青蒿素的發現與推廣則是集體工作的成果,科技的每一步進步都需要踏實的努力和頑強的拚搏,只有這樣才能攀登科學進步的高峰。

1981年10月,WHO?TDR瘧疾化療科學工作組第4次會議在北京召開青蒿素專題學術討論會

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