壁虎醫生：腎移植患者術後如何應對高尿酸血症？

腎移植受者高尿酸血症（HUA）發生率較普通人群明顯升高，佔受者的40%-60%。HUA不僅影響移植腎功能，而且增加心血管疾病的發病風險，是影響移植腎長期存活的重要危險因素。

腎移植術後HUA的病因

1.尿酸排泄下降

尿酸經腎小球濾過後，98% 在近端腎小管S1 段主動重吸收，50% 在近端腎小管S2 段分泌，40%-44% 在近端腎小管S3 段分泌後重吸收，只有6%-12% 通過尿液排泄出體外。尿酸在腎臟的轉運過程是通過存在於腎小管上皮細胞的尿酸轉運蛋白-1（URAT1）將尿酸特異性轉運至細胞外以及存在於腎小管管腔側刷狀緣的尿酸/有機陰離子交換系統對尿酸的重吸收共同完成的。引起腎移植後尿酸排泄下降的主要因素包括：腎功能不全、多囊腎、隱匿性糖尿病、高血壓、飲酒、甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺功能減退、藥物[利尿葯、環孢素（CsA）、他克莫司（FK506）、乙胺丁醇、吡嗪醯胺等]。

? 單側腎臟：腎移植通常為單側供腎，受者只有1個腎臟發揮功能，且部分受者移植腎功能並非十分正常，GFR 和內生肌酐清除率（Ccr）低於正常或在較低水準，導致尿酸排泄下降。

? 環孢素：腎移植術後常用的CsA 是HUA 的誘發因素。CsA 具有腎毒性，主要是由於進球小動脈收縮引起的缺血障礙，繼而引起GFR 降低，表現為尿酸排泄不良。CNI 促進尿酸再吸收也是引起HUA 的原因之一。

? 他克莫司：FK506 與CsA 同樣具有腎毒性，但前者所致的HUA 發生率是否低於後者尚有爭議。FK506 通過腎血管障礙的機制提升SUA，該機制包括血管收縮、內皮素（endothelin）-1 釋放增加、一氧化氮（NO）生成降低等。

? 利尿葯：利尿葯（袢利尿葯及噻嗪類利尿葯）主要由近端小管排泄，可競爭性抑製尿酸排出，導致SUA 升高。袢利尿葯及噻嗪類利尿葯對多葯耐葯相關蛋白4（MRP4）介導的尿酸排泄的抑製作用可能在其導致HUA 機制中起重要作用。

2.尿酸合成增多

引起腎移植後尿酸合成增多的主要因素包括藥物[硫唑嘌呤（AZA）、咪唑立賓（MZR）]、淋巴增殖性疾病、真性紅細胞增多症、橫紋肌溶解、運動、飲酒、肥胖、高嘌呤飲食等。

? 硫唑嘌呤：AZA 在人體內分解為6- 巰基嘌呤（6-MP），並滲入DNA 內引起細胞障礙，釋放氮化合物尿酸至血液中，導致SUA 上升。

? 咪唑立賓：MZR 的主要不良反應是HUA，這與MZR 影響嘌呤代謝有關。該藥物與嗎替麥考酚酯（MMF）具有幾乎相同的作用機制，但前者所致的HUA 發生率是否高於後者仍有爭議。幾乎所有MZR 引起HUA 的移植受者，在降尿酸治療後，其尿酸水準相對容易得到控制。

腎移植術後HUA的治療

1.乾預治療切點

男性>420 μmol/L， 女性 >360 μmol/L。控制目標：對於HUA 合併心血管危險因素和心血管疾病者，應同時進行生活指導及藥物降尿酸治療，使SUA 長期控制在<360 μmol/L；對 於 有 痛 風 發 作 的 患 者， 則需將SUA 長期控制在 <300 μmol/L，以防止反覆發作；應用藥物治療不應長期控制SUA<180 μmol/L。與一般人群不同，腎移植術後HUA 患者治療時必須考慮其免疫抑製劑的使用情況、移植腎的功能狀況、血糖和血脂代謝的情況等，才能獲得較好的預後。

2.降尿酸藥物

抑製尿酸生成的藥物

? 別嘌醇：在嘌呤代謝過程的最終階段阻礙黃嘌呤氧化酶（XO）的作用，從而抑製尿酸產生。同時，別嘌醇的氧化劑——羥嘌呤醇（oxypurinol），也具有強大的黃嘌呤氧化酶阻礙作用。由於羥嘌呤醇通過腎臟排泄，當患者腎功能低下時，必須減少羥嘌呤醇劑量。別嘌醇阻礙肝臟代謝酶CYP3A4 活性，致使CsA 的血葯濃度上升，因此兩者合用時必須慎重。AZA 的代謝酶為黃嘌呤氧化酶，別嘌醇通過阻斷該酶的活性抑製AZA 的代謝，從而造成後者血葯濃度上升，因此，兩者禁忌聯合使用。當使用別嘌醇效果不明顯時，不宜增加其劑量，而應考慮聯合使用促進尿酸排泄的藥物。重度移植腎功能不全者禁用。

? 非布索坦：全新的抑製尿酸生成的藥物，通過與氧化型和還原型XO 結合，抑製XO活性，減少尿酸生成，其抑製作用具有選擇性，不影響其他嘌呤和嘧啶的合成。由於其在肝臟進行代謝並被腸道排泄，因此該葯幾乎不影響腎功能。同樣，該葯忌與AZA 聯合使用。腎功能低下者可在不調整用量的情況下使用非布索坦。嚴重肝功能損傷者慎用，注意個別患者也發生過敏反應。

? 托匹司他：與非布索坦結合位點相同。該葯100% 經肝代謝，代謝產物隨膽汁排泄，腎臟安全性較高。

促進尿酸排泄的藥物

苯溴馬隆、丙磺舒和氯沙坦從近曲小管管腔側對位於此處的URAT1發揮作用，通過阻礙其功能，促進尿酸排泄。在使用這些藥物時要注意多飲水（2000 mL/d 以上）和鹼化尿液，尿液pH 值控制在6.2-6.9，24 h UUA 排泄率不宜超過4200 μmol/1.73/m2。

? 苯溴馬隆：降尿酸作用強，肝功能障礙發生率較低，但有肝功能損傷的報導，所以在開始服藥6 個月內要定期檢查肝功能。該葯阻礙肝臟代謝酶CYP2C9活性，對華法林具有增強作用，應予以注意，eGFR<30 mL/min 者慎用，腎結石和急性尿酸性腎病禁用。

? 丙磺舒：較早投入使用的藥物，需注意該葯與多種藥物的相互作用，目前臨床已較少使用。該葯與免疫抑製劑無相互作用，但對中度以上的腎功能障礙者（eGFR<30 mL/min）效果一般。

? 氯沙坦：該葯為血管緊張素Ⅱ 受體拮抗藥（ARB），本為降壓藥，但其可對URAT1 產生作用，促進尿酸排泄，從而實現降尿酸作用。由於其他的ARB藥物並不具備此作用，因此該葯常適合併發HUA 的高血壓患者。此外，由於HUA 通過RAS 促進血壓升高和腎內血管病變，因此對腎移植後合併HUA 與高血壓的腎移植受者亦應優先考慮該葯。相比其他降尿酸藥物，該葯降尿酸效果較弱，因此用藥效果不明顯時應與其他藥物合用。

? 非諾貝特：該葯為臨床常用的調整血脂藥物，改善脂質代謝，促進尿酸排泄。該葯降尿酸效果比氯沙坦稍強，因此，常用於HUA 合併高脂血症的病例。腎功能障礙者禁用。該葯突出特點是與CsA 合用會造成嚴重的腎功能損傷，應予以特別注意。

3.生活指導

避免高嘌呤飲食，嚴格戒飲各種酒類，尤其是啤酒和黃酒；肥胖者，採用低熱量、平衡膳食，增加運動量，以達到理想體重；保證充分飲水，以保持每日尿量>2000 mL；積極控制與HUA相關的危險因素；避免使用升高SUA 的藥物。