【共識】成人全面性驚厥性癲癇持續狀態治療中國專家共識

癲癇持續狀態（status epilepticus，SE）是嚴重的神經科急症，其中全面性驚厥性癲癇持續狀態（generalized convulsive status epilepticus，GCSE）具有潛在致死性，如何採取有效手段迅速終止臨床發作和腦電圖的癇樣放電是降低死亡率和改善預後的關鍵。長期以來，由於缺乏高品質的隨機對照（randomized controlled trial，RCT）研究，各家部門多根據經驗和習慣制定自己的SE治療方案，因此，醫療機構間實施的具體方案差異較大，影響了SE的整體救治水準。

近年來，國內外專業學術組織根據已有的RCT研究結果，相繼發表了4個有代表性的基於循證醫學的SE處理的指導檔案，它們分別是2010年歐洲神經病學學會聯盟《成人癲癇持續狀態處理指南》、2016年美國癲癇學會《兒童和成人的驚厥性癲癇持續狀態治療指南》、2012年美國神經重症學會的《癲癇持續狀態的評估與處理指南》和2014年中華醫學會神經病學分會神經重症協作組的《驚厥性癲癇持續狀態監護與治療（成人）中國專家共識》。

然而，由於絕大多數研究來自國外，據此制定的指南並不完全適合我國的醫療現狀，比如初始治療中的勞拉西泮注射劑及鼻腔、直腸粘膜給葯的苯二氮卓類藥物均在國內無法獲取。而《驚厥性癲癇持續狀態監護與治療（成人）中國專家共識》則是重症醫學專家從其專業角度提供的指導意見。

目前，國內癲癇學術團體尚未推出關於GCSE治療的指導性檔案。為此，中國醫師協會神經內科分會癲癇專委會組織相關專家，在已發表臨床指南的高級別證據基礎上，結合我國實際情況，討論並撰寫《成人全面性驚厥性癲癇持續狀態治療中國專家共識》，供神經內科、神經外科、急診科、重症醫學科和院前急救的同道參考。

定義和適用範圍

儘管各個指南採取的證據評價系統不統一，收錄的研究語種和年限也有所差異，但所入選的高等級證據研究的重疊性很高。因此，推薦意見具有較高一致性。

採用Lowenstein等提出的臨床實用的GCSE操作定義，即每次全身性強直－陣攣（generalized tonic-clonic seizure，GTC）發作持續5min以上，或2次以上發作，發作間期意識未能完全恢復。不區分原發性或繼發性GTC。

GCSE可分為3個階段：

? GTC發作超過5min，為第一階段GCSE，啟動初始治療，最遲至發作後20min評估治療有無明顯反應；

? 發作後20-40min屬於第二階段GCSE，開始二線治療；

? 發作後大於40min進入第三階段GCSE，屬難治性癲癇持續狀態（refractory SE，RSE），轉入重症監護病房進行三線治療。

超級難治性癲癇持續狀態（super-RSE）：2011年在英國牛津舉辦的第3屆倫敦-因斯布魯克SE研討會上首次被提出。當麻醉藥物治療SE超過24h，臨床發作或腦電圖癇樣放電仍無法終止或複發時（包括維持麻醉劑或減量過程中），定義為super-RSE。

本專家共識主要涵蓋院前和院內終止GCSE的方案選擇及安全性評價，super-RSE的探索性處理，不涉及其它類型SE、神經重症監護和SE病因學評估與治療。

第一階段GCSE的初始治療

共有3項多中心RCT研究比較了不同的初始藥物方案對成人GCSE的療效。美國退伍軍人事務SE協作組於1990-1995年進行了國際上第一個關於SE治療的多中心RCT研究，該研究總共納入384例顯著GCSE（定義為發作持續時間超過10min）患者，比較了4種靜脈注射藥物方案，即勞拉西泮（0.1mg/kg）、或苯巴比妥（15mg/kg）、或苯妥英鈉（18mg/kg）、或地西泮（0.15mg/kg）後續苯妥英鈉（18mg/kg）對終止發作的成功率。當用藥後20min內發作終止且60min內不複發被定義為治療成功。頭對頭比較分析發現勞拉西泮組優於苯妥英鈉組（P=0.001），而其他組間比較則無顯著性差異。

2001年美國1項研究納入205例GCSE患者，由院前急救人員在救護車上分別對患者靜脈注射2mg勞拉西泮、5mg地西泮和安慰劑，結果勞拉西泮和地西泮的發作控制率相當，分別為59.1%和42.6%。

2012年的RAMPART試驗是1項院前多中心非劣效RCT研究，納入748名成人患者，顯示肌肉注射10mg咪達唑侖和靜脈注射勞拉西泮4mg的發作控制率分別為73.4%和63.4%（P＜0.01），提示肌肉注射咪達唑侖的療效不劣於靜脈注射勞拉西泮，而前者在無靜脈通路情況下顯然佔有優勢。

以上三項研究還顯示肌注咪達唑侖、靜注地西泮、靜注勞拉西泮和靜注苯妥英鈉的呼吸、心血管不良反應（低通氣、低血壓和心律失常）無顯著差異。

此外，2項開放標籤小規模RCT研究比較了靜注丙戊酸與靜注苯妥英鈉的發作控制率，1項研究顯示丙戊酸優於苯妥英鈉（丙戊酸，66%vs苯妥英鈉，42%；P=0.046），而另1項則顯示兩者療效相當。

根據以上研究結果，可得到以下結論：

? 對於GCSE成人患者的初始治療，肌注咪達唑侖、靜注勞拉西泮、靜注地西泮（不論是否後續苯妥英鈉）和靜注苯巴比妥均能有效終止發作（A級證據）；

? 靜注地西泮和靜注勞拉西泮的有效性相當。未建立靜脈通路情況下，肌注咪達唑侖的有效性優於靜注勞拉西泮（A級證據）；

? 當發作持續時間大於10min時，靜注勞拉西泮的有效性優於靜注苯妥英鈉（A級證據）。

建議：

? 由於國內尚不生產勞拉西泮注射劑，苯妥英鈉注射劑也獲取困難。初始治療首選靜注10mg地西泮（2-5mg/min），10-20min內可酌情重複一次，或肌注10mg咪達唑侖。

? 院前急救和無靜脈通路時，優先選擇肌注咪達唑侖。

第二階段GCSE的治療

當苯二氮卓類藥物的初始治療失敗後，可選擇其他AEDs治療。美國退伍軍人事務SE協作組的多中心RCT研究中，比較了初始治療失敗後續以二線治療的4組方案的發作控制率，分別是：勞拉西泮失敗後續以靜注苯妥英鈉、苯巴比妥失敗後續以靜注苯妥英鈉、苯妥英鈉失敗後續以勞拉西泮和靜注地西泮加苯妥英鈉失敗後續以勞拉西泮，結果顯示4組間的總控制率無顯著性差異。

2007年印度1項單中心RCT研究，納入100例地西泮2次靜脈注射控制GCSE失敗患者，靜注丙戊酸組（20mg/kg）和靜注苯妥英鈉組（20mg/kg）的控制率分別為88%和84%（P＞0.05）。

2011年我國宣武醫院1項RCT研究共納入66例靜脈注射地西泮（0.2mg/kg）控制GCSE失敗的患者，結果顯示丙戊酸（30mg/kg）靜脈注射後續靜脈泵注［1-2mg/（kg?h）］維持和地西泮（0.2mg/kg）靜脈注射後續靜脈泵注（4mg/h）維持的控制率分別為50%和56%，兩組控制率相當。

2015年另1項來自印度的RCT研究納入150名初始勞拉西泮治療失敗的GCSE患者，分別續以靜注苯妥英鈉（20mg/kg）、丙戊酸（30mg/kg）和左乙拉西坦（25mg/kg），每組各50名患者，結果顯示發作控制率分別為苯妥英鈉組（68%）、丙戊酸組（68%）和左乙拉西坦組（78%），3組間無顯著性差異。

建議：

? 初始苯二氮卓類藥物治療失敗後，可選擇丙戊酸15-45mg/kg［＜6mg/（kg?min）］靜脈推注後續1-2mg/（kg?h）靜脈泵注，或苯巴比妥15-20mg/kg（50-100mg/min）靜脈注射，或苯妥英鈉18mg/kg（＜50mg/min）或左乙拉西坦1000-3000mg靜脈注射。

第三階段RSE的治療

大約三分之一的GCSE患者將進入RSE。此時，需轉入重症監護病房，立即靜脈輸注麻醉藥物，以持續腦電圖監測呈現爆發-抑製模式或電靜息為目標。同時應予以必要的生命支持與器官保護，防止因驚厥時間過長導致不可逆的腦損傷和重要臟器功能損傷。

該階段主要治療方案為靜脈輸注咪達唑侖、靜脈輸注異丙酚和靜脈輸注戊巴比妥。咪達唑侖較難實現腦電圖的爆發-抑製模式，異丙酚則可能產生輸注綜合征，戊巴比妥心血管不良反應較大且國內難以獲得。優先選取哪種方案，目前尚缺乏高品質的RCT研究證據。

建議：

? 咪達唑侖［0.2mg/kg負荷量靜注，後續持續靜脈泵注0.05-0.40mg/（kg?h）］，或者丙泊酚［2mg/kg負荷量靜注，追加1-2mg/kg直至發作控制，後續持續靜脈泵注1-10mg/（kg?h）］。

super-RSE的治療

對於super-RSE的治療，尚處於臨床探索階段，多為小規模回顧性觀察研究。可能有效的手段包括：氯胺酮麻醉、吸入性麻醉劑、電休克、免疫調節、低溫、外科手術、經顱磁刺激和生酮飲食等。

建議：

? 權衡利弊後，謹慎使用。

終止GCSE後的處理

終止標準為臨床發作停止、腦電圖癇樣放電消失和患者意識恢復。

當在初始治療或第二階段治療終止發作後，建議立即予以同種或同類肌肉注射或口服藥物過渡治療，如苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸、奧卡西平、托吡酯和左乙拉西坦等；注意口服藥物的替換需達到穩態血葯濃度（5-7個半衰期），在此期間，靜脈藥物至少持續24h。

當第三階段治療終止RSE後，建議持續腦電監測直至癇樣放電停止24-48h，靜脈用藥至少持續24-48h，方可依據替換藥物的血葯濃度逐漸減少靜脈輸注麻醉藥物。

終止成人GCSE的推薦流程圖

結合我國醫療現狀，我們將終止成人GCSE 的建議流程概括成圖1。