EGFR突變型的肺腺癌EGFR-TKI耐葯

患者，女性，46歲。

診治經過

2012年底開始出現乾咳，伴右側肋部疼痛。

2013年1月3日行胸部＋上腹部CT檢查提示：右中肺佔位，考慮惡性腫瘤；雙肺多髮結節，考慮轉移；右側胸膜增厚伴多髮結節，考慮轉移。行CT引導下胸膜結節活檢術，考慮為中分化腺癌。

肺腺癌

肺腺癌是肺癌的一種，屬於非小細胞癌。不同於鱗狀細胞肺癌，肺腺癌較容易發生於女性及不抽煙者。起源於支氣管粘膜上皮，少數起源於大支氣管的粘液腺。

發病率比鱗癌和未分化癌低，發病年齡較小，女性相對多見。多數腺癌起源於較小的支氣管，為周圍型肺癌。

早期一般沒有明顯的臨床癥狀，往往在胸部 X 線檢查時被發現。表現為圓形或橢圓形腫塊，一般生長較慢，但有時早期即發生血行轉移。淋巴轉移則發生較晚。

胸膜增厚

胸膜肥厚是由胸膜炎所致。有的達2厘米以上,由纖維結締組織組成,呈灰白色,表面為肉芽組織,膿腔內有大量壞死組織及積膿並有分隔胸膜炎有兩種，一種為乾性胸膜炎(無胸腔積液)，另一種為滲出性胸膜炎(有胸腔積液)。

由於胸水沒及時發現和抽水治療，胸水在胸膜腔內停留時間長了，胸水刺激胸膜加上胸水中有纖維蛋白附在胸壁上故使胸膜增生增厚。因此，患了胸膜腔積液的病人要及時到醫院治療，否則就易產生胸膜肥厚。一般胸腔有水用超音波就可以檢查出來。

2013年1月18日顱腦MRI（1.5T）：未見異常。

2013年1月20日全身骨顯像：未見骨轉移徵象。

2013年1月22日直接測序法：EGFR 19號外顯子缺失突變。診斷為：右中肺低分化腺癌伴雙肺、胸膜多發轉移，EGFR 19號外顯子缺失突變。

2013年2月16日開始接受阿法替尼40 mg、每日一次治療，治療1月後自覺癥狀好轉。最佳療效評價為部分緩解（PR）。主要不良反應包括：Ⅱ度腹瀉，Ⅲ度皮疹，Ⅰ度手足綜合征。

2014年6月5日，腫瘤標誌物神經元特異性烯醇化酶（NSE）20.48 ug/L。

2014年7月底出現咳嗽加重，伴右側肋部疼痛。複查CT提示疾病進展。

2014年8月12日，腫瘤標誌物神經元特異性烯醇化酶（NSE）108.7 ug/L。腫瘤標誌物神經元特異性烯醇化酶（NSE）明顯升高。

2014年8月17日行CT引導下胸膜結節穿刺活檢，病理提示：（右下肺胸膜腫物經皮穿刺）異形細胞小片巢狀排列，胞漿少，核深染，核仁不明顯，結合免疫組化，符合小細胞肺癌（SCLC），另見少量腺癌細胞。免疫組化：TTF-1（3﹢），CK-7（2﹢），Ki-67（50％﹢），NSE（3﹢），Syn（2﹢），CgA（2﹢）。

小細胞肺癌

小細胞肺癌（SCLC）約佔肺癌的20%，惡性程度高，倍增時間短，轉移早且廣泛，對化療、放療敏感，初治緩解率高，但極易發生繼發性耐葯，容易複發。

小細胞肺癌的治療以化療為主，可以聯合或序貫以放療，對於不到5%的僅限於肺實質內的早期患者考慮手術治療。

局限期SCLC以同步放化療或化療、放療序貫治療為主，同步放化療優於序貫治療，同步放化療應儘早，並應給予預防性全腦放療，預防性全腦放療對生存的益處顯著。廣泛期SCLC以化療為主，擇期行局部或轉移灶治療。

自2014年8月22日至2014年12月18日共接受6個療程EP方案化療，最佳療效為部分緩解（PR）。主要不良反應為Ⅲ度白細胞及中性粒細胞減少、Ⅱ度血紅蛋白及血小板下降。

2015年1月6日腫瘤標誌物神經元特異性烯醇化酶（NSE）18.22 ug/L，NSE明顯下降。

2015年4月7日 EP方案結束3個月後出現癥狀加重，複查CT提示疾病進展。行第3次活檢，病理提示：（右中肺腫物）低分化腺癌混合少量小細胞癌（約10%），EGFR（ARMS法）野生型。但血漿ctDNA二代測序提示低豐度EGFR突變（0.03%）。

2015年4月17日至2016年3月30日給予TC（紫杉醇/卡鉑）＋貝伐珠單抗方案化療6個療程，續以貝伐珠單抗維持8個療程，最佳療效為部分緩解（PR）。

2016年4月癥狀加重，複查胸部CT提示雙肺多發轉移瘤，較前增多增大，疾病進展。ctDNA二代測序發現EGFR 19號外顯子缺失突變（4.26%）、TP537號外顯子E258D突變（9.6%）。給予第一代EGFR-TKI吉非替尼，最佳療效部分緩解（PR）。

肺轉移瘤

肺轉移瘤原發於身體其它部位的惡性腫瘤經血道或淋巴道轉移到肺的相當多見。據統計在死於惡性腫瘤的病例中約20～30％有肺轉移。

惡性腫瘤發生肺轉移的時間早晚不一，大多數病例在原發癌腫出現後3年內發生轉移，亦有長達10年以上者，但也有少數病例肺轉移灶比原發腫瘤更早被發現。

轉移到肺的原發惡性腫瘤多來自乳腺、骨骼、消化道和泌尿生殖系統。肺轉移性腫瘤大多為遍及兩側肺的多發性病灶，大小不一，密度均勻。

對這些晚期癌腫病例，目前尚無有效的治療方法。少數病例肺內只有單個孤立的轉移病灶則可考慮外外科治療。

總結

2012年底：開始出現乾咳，伴右側肋部疼痛。

2013年1月3日：行胸部＋上腹部CT檢查提示：右中肺佔位，考慮惡性腫瘤；雙肺多髮結節，考慮轉移；右側胸膜增厚伴多髮結節，考慮轉移。行CT引導下胸膜結節活檢術，考慮為中分化腺癌。

2013年1月22日：直接測序法：EGFR 19號外顯子缺失突變。診斷為：右中肺低分化腺癌伴雙肺、胸膜多發轉移，EGFR 19號外顯子缺失突變。

2013年2月16日：開始阿法替尼40mg、每日一次治療，癥狀好轉。最佳療效評價為部分緩解（PR）。

2014年7月底：出現咳嗽加重，伴右側肋部疼痛。複查CT提示疾病進展。腫瘤標誌物神經元特異性烯醇化酶（NSE）明顯升高。

2014年8月17日：行CT引導下胸膜結節穿刺活檢，病理提示：符合小細胞肺癌（SCLC），另見少量腺癌細胞。

自2014年8月22日至2014年12月18日：共接受6個療程EP方案化療，最佳療效為部分緩解（PR）。

2015年1月6日：腫瘤標誌物神經元特異性烯醇化酶（NSE）18.22 ug/L，NSE明顯下降。

2015年4月7日：EP方案結束3個月後出現癥狀加重，複查CT提示疾病進展。

行第3次活檢，病理提示：（右中肺腫物）低分化腺癌混合少量小細胞癌（約10%），EGFR（ARMS法）野生型。但血漿ctDNA二代測序提示低豐度EGFR突變（0.03%）。

2015年4月17日至2016年3月30日：給予TC＋貝伐珠單抗方案化療6個療程，續以貝伐珠單抗維持8個療程，最佳療效為部分緩解（PR）。

2016年4月：癥狀加重，複查胸部CT提示雙肺多發轉移瘤，較前增多增大，疾病進展。給予第一代EGFR-TKI吉非替尼，最佳療效部分緩解（PR）。

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