一文看盡糖尿病熱門靶點DPP-4、GLP-1、SGLT-2藥物國內進展

一文看盡糖尿病熱門靶點DPP-4、GLP-1、SGLT-2藥物國內進展

來源：葯智網/綠蘿

近期豪森、齊魯DPP-4降糖葯維格列汀相繼獲批，東陽光申報的西格列汀二甲雙胍片、利格列汀二甲雙胍片、利格列汀片、阿格列汀先後納入優先審評，DPP-4抑製劑仿製葯將迎來一場激烈的角逐。在全球糖尿病市場上，雖仍是胰島素的主場，但近年來，新型糖尿病藥品開始崛起，優勢漸顯，特別是DPP-4、GLP-1、SGLT-2這3個熱門靶點藥物，已經擁有不小市場。根據IMS統計，2017年美國糖尿病藥物市場中，胰島素產品約佔54%，DPP-4抑製劑類藥物佔24%，GLP-1受體激動劑類藥物約佔14%，SGLT-2抑製類藥物佔5%，其他傳統小分子降糖葯佔3%。

我國是糖尿病患者人數較多的國家，據國際糖尿病聯盟（IDF）2015年發布的糖尿病概覽，2015年中國糖尿病的患病人數約為1.1億，在2010年到2015年的5年間增長了19%，預計2040年，我國的糖尿病患病人數將達到1.54億。基於大市場需要，未來糖尿病市場將進一步放量，而據2017版醫保目錄，利拉魯肽注射液、阿格列汀片、苯甲酸阿格列汀片、利格列汀片、沙格列汀片及膠囊、維格列汀片及膠囊均被納入醫保，無疑將促進其市場的開拓。

那麼目前國內DPP-4、GLP-1、SGLT-2降糖葯布局如何？且看下文。

全球已上市25品種，國內上市11個，2個有仿製上市

據不完全統計，目前全球已上市10個DPP-4抑製劑類藥物、8個GLP-1受體激動劑類藥物、7個SGLT-2類藥物。其中5個DPP-4抑製劑在國內上市，2個已經有仿製葯上市，分別為江蘇奧賽康葯業的沙格列汀、豪森和齊魯的維格列汀。另外，GLP-1類藥物有4個產品在我國上市，SGLT-2類藥物有3個產品在我國上市，大多因專利問題，暫未有仿製葯上市。

80餘企業仿製DPP-4，50+企業集中爭搶3「列凈」，2個GLP-1將上市

根據已上市的這三類藥物市場潛力，目前國內有諸多先行企業已經布局。

DPP-4抑製劑目前布局的有8個單產品，7個復方製劑，涉及企業超80（剔除重複企業）家。最早的DPP-4抑製劑申報時間可以追溯到2011年，為合肥立方製藥股份有限公司申報的苯甲酸阿格列汀片3.1類新葯臨床申請；而阿格列汀最早於2010年在日本上市，可見國內企業很看好其前景，後經銷售證實，其市場確實可期，2012年其銷售額就達29.86億人民幣。因此阿格列汀也成為了國內葯企布局最熱的DPP-4抑製劑，有17家企業進行舊6類仿製葯申報，6家企業進行新4類仿製葯申報，且廣東東陽光葯業的申請被納入優先審評，目前暫無批準上市企業，競爭激烈。

根據現下DPP-4抑製劑布局情況，可以看到國內企業主要仿製的除了阿格列汀，還有上市較早的利格列汀、西格列汀、沙格列汀、維格列汀。且西格列汀、維格列汀、利格列汀也有企業進行了復方製劑的申報，目前均為1家企業申報，其中東陽光申報有2個，且被納入優先審評。

此外，稍後上市的那格列汀、曲格列汀、替格列汀3個品種也有企業進行了申報，其中於2015年上市的曲格列汀竟有29家企業進行了舊3.1類新葯申報，且申報時間基本集中在2015年，獲批臨床集中在2016年，其中不乏正大天晴、海正、石葯、齊魯等實力較強的企業。

（註：紅色為申請項被納入優先審評企業，藍色項為獲批上市企業）

GLP-1類藥物近年來市場發展迅速，2018年，GLP-1受體激動劑類藥物市場規模達到93億美元，增長率高達25%。目前國內仿製布局企業不算太多，布局品種集中在利拉魯肽、艾塞那肽上。進度較快的為成都聖諾生物的利拉魯肽注射液、青海晨菲製藥有限公司及無錫和邦生物科技有限公司的艾塞那肽注射液。

（註：紅色為申請項被納入優先審評的企業）

SGLT-2類藥物全球上市最早時間為2012年，市場成長不及前兩類藥物成熟，目前國內主要布局了5個品種。上市較早且在國內有進口上市的達格列凈、卡格列凈、恩格列凈，企業仿製熱情最大，進行舊3.1類新葯申報的企業均有10家企業以上，卡格列凈更是達23家企業，基本已經批準臨床。豪森葯業目前進展處於優勢，卡格列凈與恩格列凈2個品種均最早進行了4類仿製上市申請並獲得受理。

30餘企業布局開發新葯，恆瑞、豪森表現搶眼

除了仿製之外，國內諸多企業也有進行新葯研究，據不完全統計，本土企業針對每個靶點均有10家以上正在開發，研髮型企業在其中表現最為搶眼。

如恆瑞醫藥，三類靶點藥物均有布局，其中DPP-4抑製劑瑞格列汀已經到上市階段，雖在臨床自查中撤回，但完善後，或將重新申報。SGLT-2藥物恆哥列凈已經進入臨床3期，離上市申報不遠，長效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物SHR-2042已經在2018年獲批臨床，雖然布局較晚，但其為口服劑型，目前全球主要的GLP-1激動劑均為注射劑，僅索馬魯肽的口服劑型於2019年3月由諾和諾德宣布向FDA提交了兩項新葯上市申請（NDA）。因此恆瑞對於口服GLP-1類似物的研發處於領先地位，若成功上市，將開闢新的市場。

另外，豪森葯業在GLP-1新葯中進展最快，1類新葯洛塞那肽已經申報上市，成為國內首個報產的長效GLP-1製劑，諾利糖肽也在2期臨床。

DPP-4抑製劑發生低血糖的概率低，對體重無影響，優於多數傳統口服降糖藥物，安全性高；GLP-1減肥效果明顯，低血糖事件的發生率明顯低於胰島素；SGLT-2為非胰島素依賴型降糖葯，可跟其他藥物聯用，並對改善體重和血壓有益處，極少發生低血糖；此3類藥物各具特點，市場潛力十足。如今市場表現最佳的DPP-4抑製劑，隨著第一批仿製葯的到來，後續將會有更多仿製葯上市，加之國內新葯第一梯隊也走在申報上市前沿，國產企業將正式加入這塊大市場戰鬥場中，GLP-1、SGLT-2藥物也緊追而來，國內糖尿病領域超500億級市場格局或將重新洗牌。

部分信息參考：國際糖尿病聯盟（IDF）、IMS、相關企業公告數據來源：葯智數據