在過去的幾十年裡，研究人員一直在對激活和關閉免疫細胞的分子進行研究，從而創造了一種對抗癌症的革命性方法。這種新型藥物不是直接針對腫瘤，而是利用病人自身的免疫細胞來對付疾病。這種基於免疫的癌症療法已經挽救了成千上萬人的生命，其背後的科學研究贏得了今年的諾貝爾生理學或醫學獎。
這些被稱為「免疫檢查點抑製劑」的藥物，是在科學家發現了幫助癌細胞阻斷免疫過程的分子後才出現的。這種藥物的秘密就在於白細胞(T細胞)上的幾種控制「剎車」的蛋白質，它們可以防止免疫系統對微生物威脅做出過度反應。但腫瘤細胞已經學會了通過乾預剎車分子來生存，使T細胞進入迷糊狀態，從而讓癌症在人體中站穩腳跟。而通過阻止這種免疫劫持，免疫檢查點抑製劑可以釋放剎車蛋白分子，喚醒T細胞去攻擊腫瘤。這是一個非常聰明的過牆梯——除了到目前為止，這些基於免疫系統的藥物隻對大約五分之一的癌症患者有效，而且對某些腫瘤幾乎不起作用。
為了突破這些限制，一些公司正在冒險進入一種新的前沿領域——糖生物學，即研究細胞表面糖的科學。糖就像開關和旋鈕，控制著細胞的生物機制、蛋白質和脂質在何時何地發揮作用。然而，儘管糖具有微調的技巧和能量，但它們是高度複雜的分子，由於在實驗室中很難進行研究，科學家們常常無法深入了解其工作原理。
但最近，科學發展已經迎頭趕上，生物技術公司已經開始在這些發現的基礎上開發抗癌藥物。上周，在邁阿密舉行的美國癌症研究協會(American Association for Cancer Research)會議上，馬薩諸塞州初創企業帕利昂製藥公司(Palleon Pharmaceuticals)公布了一組小鼠實驗的新數據，該數據實驗使用一組完全不同的、針對糖的免疫檢查點抑製劑。
這些實驗性藥物的原理是干擾腫瘤細胞表面的聚糖(聚糖是一種覆蓋在腫瘤細胞表面的多糖，使腫瘤細胞可以安全通過免疫系統而不被察覺)。邁克爾·歐德懷爾(Michael O』 dwyer)是愛爾蘭國立大學戈爾韋分校(National University of Ireland， Galway)的臨床研究員，與帕利昂公司並沒有關係，但他說這是一種「被低估的免疫逃避機制。」他說，許多研究人員都在研究T細胞的剎車分子系統，但這些研究的「回報可能在遞減」，他補充道:「你能從T細胞中取得的進展只有這麼多。」
Palleon首席執行官兼創始人吉姆?布羅德裡克(Jim Broderick)將免疫系統比作一支橄欖球隊。抵禦威脅(無論是細菌、病毒還是癌症)需要許多不同作用的細胞類型協同努力。按照橄欖球規則類比，目前癌症免疫療法的研究主要集中在四分衛身上，布羅德裡克說:「但如果進攻線上的是一個三年級學生，那麼就算是湯姆·布雷迪也不能贏得超級碗冠軍。」
2015年，基於在少數實驗室的研究基礎，Palleon認為細胞表面糖的結構模式(幾乎是所有細胞的分子指紋)可能是喚醒更多抗癌免疫細胞的關鍵。這些巨噬細胞、自然殺傷細胞和其他細胞構成了免疫系統的不同部分，這些細胞被稱為先天免疫細胞，它們構成人體的第一道防線，為隨後的T細胞攻擊奠定了基礎。
唾液酸是一種特殊的聚糖，它可以被一系列表面蛋白所識別，這些表面蛋白主要存在於先天免疫細胞上，也存在於腫瘤部位的活化T細胞上。這些被稱為凝集素的蛋白質起著剎車分子的作用。當凝集素與覆蓋在腫瘤表面的唾液酸結合時，免疫細胞就會進入睡眠狀態。幾家公司——包括法國馬賽的Innate Pharma公司和南舊金山的Alector公司——都希望用阻斷凝集素的療法來喚醒那些昏昏欲睡的免疫細胞。帕利昂聯合創始人、斯坦福大學化學家卡羅琳?貝爾托齊(Carolyn Bertozzi)長官的一個研究團隊，用一種完全不同的、更為激進的方法去研究這些分子路徑。研究人員沒有試圖阻斷免疫細胞表面的單個凝集素分子，而是設計了一種治療方法，通過削減腫瘤細胞上的唾液酸來阻止所有凝集素分子。在2016年的一項概念驗證研究中，該團隊表示，用實驗藥物治療一盤乳腺癌細胞，會讓它們暴露在自然殺傷細胞的殺傷力之下。
本月早些時候在華盛頓舉行的另一場免疫療法會議上，Palleon副總裁Li Peng展示了數據，顯示這種治療策略可以在植入腫瘤的小鼠身上發揮作用(即使是對那些FDA批準的免疫檢查點阻斷藥物都反應甚微的癌症腫瘤)。在單獨的實驗中，研究小組證實，T細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞都有助於這種藥物的療效。癌症細胞「就像披著羊皮的狼，用糖鏈密碼偽裝著自己，」Peng說。通過從腫瘤細胞表面的聚糖中去除唾液酸，這種藥物「揭示了它們的真實身份，從而使免疫細胞能夠真正看到有害物質。」
德國EMD Serono公司免疫學主任Dong Zhang認為，Peng的講話是那次會議上「最令人興奮的發現之一。」
為了製造這種治療劑的原始版本，Bertozzi和他的同事們將可以去除唾液酸的酶通過化學手段結合到一種抗體上，這種抗體能夠識別乳腺癌細胞表面的一種標誌性蛋白(HER2)。這種酶需要抗體來將其活性限制在腫瘤細胞中，否則的話這種酶就會不分青紅皂白地破壞細胞(唾液酸對健康細胞也起著至關重要的作用)。
著眼於2020年的人體試驗，Peng在Palleon的團隊已經創造了一種方法，可以在不需要複雜化學合成的情況下產生這種抗體-酶的組合。芝加哥大學醫學院(University of Chicago School of Medicine)的醫學腫瘤學家傑森·盧克(Jason Luke)長官了一個由Palleon資助的研究項目，以確定這種可以修改糖鏈的酶是否與臨床結果相關，盧克他說，他們所要做的就是將一種現有的腫瘤靶向抗體與這種酶結合起來。「這是一個最簡單的藥物開發項目。它可以被編輯為針對其他表面蛋白，而且它們也可以很容易地製造出額外的治療方法。
絕大多數的免疫療法只針對單一分子間的相互作用，Bertozzi的則是一個更廣泛的方法，這個方法「更粗魯，因為唾液酸可以被不同免疫細胞上的多個受體識別，」Yvette van Kooyk說，她是荷蘭VU大學免疫學家醫學中心的免疫學家，最近寫了一篇關於癌症的糖編碼免疫治療的評論文章，在2018年9月的癌症藥物項目會議上了解到了Palleon的藥物項目。「癌症領域確實忽視了聚糖的重要性，它們有很強的免疫抑製功能，為了克服這個問題，新的治療方法也必須對這些糖編碼有所行動。」
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