腸道微生物菌群調節對豬的益處

摘 要：美國的一項研究表明，對豬腸道微生物菌群進行預防性調節，同時分析其在感染前的特徵可以為利用該菌群預防豬感染疾病提供一個獨特的機會。

腸道微生物菌群是用於描述生活在動物胃腸道中的微生物集的術語。這些微生物種類繁多，包括病毒、細菌、原生動物、真菌和古細菌，有報導說它們擁有與宿主細胞相同的數量，或甚至超過宿主細胞的數量。重要的是，腸道微生物菌群在提供保護性腸道屏障、消化和代謝營養物質以及免疫力的發展和維持方面發揮著關鍵的作用。如圖1所示，在動物生命的最初幾周內，母豬產道、體表和糞便中的微生物菌群，哺乳和向固態飼料過渡時的日糧，豬舍和豬圈的篩選、感染、接觸抗菌劑以及飼養作業時的應激等許多因素都會影響仔豬腸道內最初感染的微生物和它們的定植。通常，這些因素在為生豬的整個生命周期規劃腸道微生物菌群組成上發揮一定的作用。腸道中這些微生物菌群之間的相互關係、平衡和機械性互動作用是非常複雜的，同時它們在動物健康或發病時的表現並未得到科學家的充分了解。然而，越來越多的證據表明，腸道微生物菌群的多樣性及其組成在傳染性疾病的最終結局上發揮著重要的作用。

1 動物腸道微生物菌群越來越受到人們的關注

從歷史上看，動物腸道微生物菌群對傳染性疾病的影響主要體現在它們能夠引起腹瀉等腸道感染上，這是由於腸道中有益微生物和病原微生物之間存在表面上看起來固有的相互作用。例如，與那些被認為不易感染的豬相比，對產腸毒性大腸桿菌敏感的豬，其腸道中的菌群明顯缺乏多樣性。最近，人們對動物的腸道微生物菌群組成及其對感染疾病的影響方面的興趣也大大增加，這些菌群包括會影響呼吸道健康的病原體。由於多重微生物傳染性呼吸道疾病是引起生長豬發病和死亡的主要原因，因此調控腸道微生物菌群組成已經成為控制和預防這些傳染病的替代性策略。

腸—肺軸是一個用來描述腸道微生物菌群如何通過微生物代謝產物和全身性免疫力的調節與呼吸道保持聯繫並且影響隨後的呼吸道感染結果的術語。一些已發表的研究通過人類疾病的小鼠模型證明，腸道微生物菌群的多樣性與呼吸道隨後感染病毒、細菌甚至真菌等病原體的結果存在著有益的相關性。例如，豬呼吸道感染肺炎鏈球菌後，較高的腸道微生物菌群多樣性能夠降低動物的死亡率，減少肺部病變，增強肺泡巨噬細胞的吞噬功能。同樣，在呼吸道感染肺炎支原體後，提高豬腸道微生物菌群的多樣性可以減少臨床癥狀和減輕肺部病變。

2 呼吸道疾病的影響

豬繁殖與呼吸綜合征病毒(Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus，PRRSV)和豬圓環病毒2型(Porcine Circovirus type 2，PCV2)是影響全球養豬業的兩個最重要的病原體。它們的協同感染在全球的養豬生產中很常見，它們會通過降低生長豬的增重並引發呼吸道疾病導致豬肉產量損失。這兩種病毒均能夠調節豬的免疫系統，從而導致淋巴細胞和巨噬細胞發生免疫病理學變化。由此產生的免疫抑製會提高動物發生原發性和繼發性致病菌感染的風險，繼而會提高動物對抗生素治療的需求。自PRRSV於近30年前感染豬群以來，據估計它已經導致養豬生產損失約140億美元。最近的分析表明，豬繁殖與呼吸障礙綜合征(Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome，PRRS)使美國養豬業每年損失6.64億美元。經濟損失是由於生豬產量下降以及治療和疫苗接種的成本增加所致。儘管目前市場上的PRRS修飾活病毒(Modified Live Virus，MLV)疫苗通常被認為不足以控制該病，但它們仍被廣泛用於減少PRRS引起的損失。旨在長期消除畜群中PRRSV的方案通常不會取得成功，且會導致PRRSV重新傳入畜群。因此，控制PRRS需要採用替代性策略。在PRRS流行的情況下，腸道微生物菌群可以為豬場提供一種加快生豬增重並降低呼吸道疾病的發病率和死亡率的非傳統方法。考慮到腸道微生物菌群對呼吸道病原體的潛在影響，實驗室的工作重點是利用PRRSV和PCV2的協同感染模型確定豬腸道微生物菌群與疾病暴髮結果(如臨床癥狀的嚴重程度和增重受影響情況)之間的聯繫。這項初始研究證明，糞便中的微生物菌群與豬感染PRRSV和PCV2後70 d的臨床癥狀存在相關性。具體而言，臨床癥狀少、增重提高和肺部病變減少與糞便中微生物多樣性的提高及糞便中存在非致病性大腸桿菌有關。基於這項初始研究，第二個目標是確定感染病毒時糞便中的微生物菌群特徵是否與PRRSV和PCV2協同感染後的後續癥狀相關。總體而言，如果豬表現為生長速度快、病毒複製少和微小肺炎不嚴重，那麼其糞便中的微生物菌群具有多種特徵——微生物多樣性提高、甲烷桿菌屬細菌減少、瘤胃菌科菌種和鏈球菌科菌種均增多等，這些特徵可能會產生傾向性或預料中的結果。

3 糞便微生物群移植

一旦確定腸道微生物菌群與後續協同感染結果之間的關係，第三個目標是研究微生物菌群調節作為改善呼吸道疾病後果的潛在工具。糞便微生物移植(Faecal Microbiota Transplantation，FMT)被用來調節該微生物菌群和降低PRRSV與PCV2協同感染的影響力。具體而言，糞便微生物採集自健康狀況良好和生產力高的有多個特徵的母豬，這些特徵包括高胎次、窩產仔多、產活仔率高、仔豬斷奶前死亡率低、無產木乃伊胎的病史以及提供菌群前15個月未接受過抗菌藥物治療。在協同感染前數天將FMT給斷奶仔豬服用，並與鹽水模擬轉移的對照組比較。接受FMT處理的仔豬發病率和死亡率下降、病毒複製少、增重均勻性改善和免疫應答增強。該研究提供了利用FMT進行微生物菌群調節可能是對處於多重微生物呼吸道感染疾病風險中的豬進行預防性健康管理的一種替代性工具的有力證據。

在已發表的利用目標動物進行的腸道微生物菌群研究中，微生物菌群與疾病的聯繫通常在疾病已經發生後才被確定，這大大限制了人們了解微生物菌群如何預先引導疾病的發展或者排除疾病對微生物菌群影響的能力。例如，一些研究已經將肥胖人的微生物菌群描述為由於他們擁有相對豐富的厚壁菌門和硬壁菌門這兩種初期細菌菌種而擁有可以從食物中攝取能量的強大能力。然而，微生物菌群的這些特徵通常出現在已經發病的肥胖患者。

尋找控制疾病所用的抗菌藥物和非常規工具的替代品是對食品生產用動物進行保健的基本需求。腸道微生物菌群調節是一種很有應用前景的替代策略，因為它能夠增強動物的免疫力、促進腸道健康以及提高動物機體對感染的應答反應。糞便微生物群移植已在多個家畜物種上被證明可以對動物的健康和生長產生顯著的有益作用。人們還未掌握FMT產生有益生理反應的機制，但認為其主要與腸道中有益微生物的增加和黏膜免疫以及全身性免疫調節有關。特別是在這項研究中，在發生PRRSV與PCV2協同感染之前進行FMT，能使感染豬的死亡率下降70％，同時可使非口服抗生素治療處方葯的用量減少60％。通過腸道微生物菌群控制高產個體的有益特徵是一種令人興奮的同時很可能是被低估的可以提高豬群健康狀況的手段。現代豬的生產與人類衛生假說存在有趣的可比性，提高衛生條件、減少在生命的早期接觸微生物以及頻繁使用抗菌藥物提高了動物對某些疾病的易感性。此外，這項工作的首要主題是通過細菌移植來提高腸道微生物菌群的多樣性以及與微生物接觸時間增多後的傳染性呼吸道疾病的癥狀。重要的是，腸道微生物菌群和腸道的整體健康有可能會影響包括呼吸道在內的整頭豬的健康。隨著社會各界不斷推進減少抗菌藥物的使用和增強抗菌藥物的管理，很多有關如何最有效地發揮豬腸道有益微生物的功能以改善呼吸系統的健康方面的知識需要我們去學習。