國產PD-1抑製劑信迪利單抗注射液招募晚期肝癌患者

2018年12月24日，國家藥品監督管理局正式批準信達生物和禮來製藥聯手開發的PD-1抑製劑——信迪利單抗注射液（商品名：達伯舒）上市。

中國工程院院士孫燕曾對其表達了高度的認可，「在國內市場，信迪利單抗是有希望超越K葯和O葯的國產免疫藥物。」

IBI305是重組抗血管內皮生長因子 (VEGF) 人源化單克隆抗體注射液，用於非小細胞肺癌和結直腸癌等惡性腫瘤，是貝伐珠單抗類似葯。

研究藥物：信迪利單抗（II/III期）

試驗類型：對照試驗（信迪利單抗+IBI305 VS 索拉菲尼）

試驗題目：信迪利單抗聯合IBI305對比索拉非尼用於晚期肝細胞癌一線治療有效性和安全性的隨機、開放、多中心研究

適應症：晚期肝細胞癌

申辦方：信達生物醫藥

主要入選標準

1. 經組織學/細胞學確診的肝細胞癌，或肝硬化者符合美國肝病研究學會 （ AASLD）肝細胞癌的臨床診斷標準。

2. 年齡≥18 周歲。

3. ECOG 體力狀態評分0或1分。

4. 巴塞隆納臨床肝癌（ Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期為C期。不適合根治性手術和/或局部治療的B期。

5. 首次給葯前未接受過針對肝細胞癌的全身系統性抗腫瘤治療（術後輔助化療結束 6 個月以上允許入組）。

6. 根據實體瘤療效評價標準 1.1 版（ RECIST V1.1），至少有 1 個可測量病灶， 或經過局部治療後明確進展（基於 RECIST V1.1 標準） 的可測量病灶。

7. Child-Pugh 評分≤7 分。

8. 具有充分的器官和骨髓功能，入組前 7 天內實驗室檢查值符合下列要求(獲 得實驗室檢查的前 14 天內不允許給予任何血液成分、細胞生長因子、白蛋 白及其他糾正治療的藥物)，具體如下：

1) 血常規：絕對中性粒細胞計數（ absolute neutrophil count, ANC） ≥1.5×10^9/L；血小板計數（ platelet, PLT） ≥75×10^9/L；血紅蛋白含量 （ hemoglobin, HGB） ≥9.0 g/dL。

2) 肝功能：血清總膽紅素（ total bilirubin, TBIL） ≤2×正常上限（ upper limit of normal value, ULN）；丙氨酸氨基轉移酶（ alanine aminotransferase, ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（ aspartate transferase, AST） ≤5×ULN；血清白蛋白≥28 g/L；鹼性磷酸酶（ alkaline phosphatase, ALP）≤5×ULN。

3) 腎功能：血清肌酐（ creatinine, Cr） ≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率（ clearance of creatinine, CCr） ≥ 50mL/min(Cockcroft-Gault 公式)；尿常規結果顯 示尿蛋白<2+；對基線時尿常規檢測顯示尿蛋白≥2+的患者， 應進行 24 小時尿液採集且 24 小時尿蛋白定量<1g。

4) 凝血功能：國際標準化比率（ INR） 和活化部分凝血活酶時間（ APTT） ≤ 1.5 倍 ULN。

9. 預期生存時間≥12 周。

10. 育齡期女性患者或性伴侶為育齡期女性的男性患者，需在整個治療期及末次用藥後 6 個月採取有效的避孕措施。

11. 簽署書面知情同意書，而且能夠遵守方案規定的訪視及相關程序。

主要排除標準

1. 既往經組織學/細胞學確診的含纖維板層肝細胞癌、肉瘤樣肝細胞癌、膽管癌等成分。

2. 有肝性腦病病史，或有肝移植病史。

3. 有臨床癥狀需要引流的胸水、 腹水、心包積液。

4. 急性或者慢性活動性乙型肝炎或丙型肝炎感染者， 乙型肝炎病毒（ HBV） DNA>2000IU/ml 或 10^4 拷貝/ml；丙型肝炎病毒（ HCV） RNA> 10^3 拷貝/ml；B肝表面抗原（ HbsAg） 與抗 HCV 抗體同時陽性。

5. 有中樞神經系統轉移。

6. 既往 6 個月內出現過門靜脈高壓導致的食管或胃底靜脈曲張出血事件。首次給葯前 3 個月內已知的內鏡檢查存在重度（ G3）靜脈曲張。有門靜脈高壓證據（包括影像學檢查發現脾大）， 經研究者評估出血風險高者。

7. 既往 3 個月內發生任何危及生命的出血事件，包括需要輸血治療、手術或局部治療、持續藥物治療。

8. 既往 6 個月內動、靜脈血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不穩定型心絞痛、 腦血管意外或一過性腦缺血發作、肺動脈栓塞、深靜脈血栓或其它任何嚴重血栓栓塞的病史。植入式靜脈點滴港或導管源性血栓形成，或淺表靜脈血栓形成，經過常規抗凝治療後血栓穩定者除外。允許預防性使用小劑量低分子肝素（ 如依諾肝素 40 mg/天）。

9. 門靜脈主乾癌栓同時累及對側門靜脈分支，或同時累及腸系膜上靜脈；下腔靜脈癌栓。

10. 首次給葯前2周內，連續 10 天使用阿司匹林（ > 325 mg/天）或其他已知可以抑製血小板功能的藥物如雙嘧達莫或氯吡格雷等。

11. 不可控制的高血壓, 經最佳醫學治療後收縮壓>140 mmHg 或舒張壓>90 mmHg，高血壓危象或高血壓腦病病史。

12. 癥狀性充血性心力衰竭（紐約心臟病協會分級 II-IV 級）。癥狀性或控制不佳的心律失常。先天性長QT綜合征病史或篩查時校正的 QTc>500ms（使 用 Fridericia 法計算）。

13. 嚴重出血傾向或凝血功能障礙，或正在接受溶栓治療。

14. 既往 6 個月內有胃腸道穿孔和/或瘺管病史，腸梗阻病史（包括需要腸外營養的不完全腸梗阻），廣泛腸切除（部分結腸切除或廣泛小腸切除，並發 慢性腹瀉）、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或長期慢性腹瀉。

15. 首次給葯前 3 周內接受過放射治療。對於首次給葯前 3 周前接受放射治療的患者，必須滿足下述所有條件方可入組：目前不存在任何放療相關的毒性反應，不需要服用糖皮質激素，排除放射性肺炎、放射性肝炎、放射性腸炎等。

16. 既往和目前有肺纖維化史、間質性肺炎、塵肺、藥物相關肺炎、肺功能嚴 重受損等肺部疾病。

17. 活動性肺結核(TB)，正在接受抗結核治療或者首次給葯前 1 年內接受過抗 結核治療者。

18. 人免疫缺陷病毒（ HIV） 感染者（ HIV 1/2 抗體陽性），已知的梅毒感染者。

19. 處於活動期或臨床控制不佳的嚴重感染。在首次給葯前 4 周內有重度感染， 包括但不限於因感染、菌血症或重度肺炎併發症而住院治療。

20. 首次給葯前 2 年內發生過需要全身性治療（例如使用緩解疾病藥物、皮質 類固醇或免疫抑製劑）的活動性自身性免疫疾病。允許使用替代療法（例 如甲狀腺素、胰島素或者用於腎上腺或垂體機能不全的生理性皮質類固醇 等）。已知的原發性免疫缺陷病史。僅存在自身免疫抗體陽性的患者需根 據研究者判斷確認是否存在自身免疫性疾病。

21. 首次給葯前 4 周之內使用過免疫抑製藥物，不包括噴鼻、吸入性或其他途徑的局部糖皮質激素或生理劑量的系統性糖皮質激素（即不超過 10 mg/天潑尼松或等效劑量的其他糖皮質激素）、允許因治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病等疾病的呼吸困難癥狀臨時使用糖皮質激素。

22. 首次給葯前 4 周之內或計劃在研究期間接受減毒活疫苗。

23. 首次給葯前 4 周之內接受過重大的外科手術（開顱、開胸或開腹手術）或者未癒合的傷口、潰瘍或骨折。首次給葯之前 7 天內接受過組織穿刺活檢 或其他小外科手術，以靜脈點滴為目的的靜脈穿刺置管除外。

24. 首次給葯前 4 周之內接受過針對肝癌的局部治療。

25. 首次給葯前 2 周內接受過具有抗腫瘤適應症的中藥，或接受過具有免疫調節作用的藥物（包括胸腺肽、干擾素、白介素，除外為控制胸水或腹水局 部使用）。

26. 不受控制/無法糾正的代謝紊亂或其它非惡性腫瘤器官疾病或全身性疾病 或癌症繼發反應，並可導致較高醫學風險和/或生存期評價不確定性。

27. 在首次給葯前 5 年內診斷為其他惡性腫瘤，不包括經過根治的皮膚基底細 胞癌、皮膚鱗狀細胞癌和/或經過根治切除的原位癌。如果給葯前 5 年以上診斷為其他惡性腫瘤或肝癌，需對複發轉移病灶進行病理學或細胞學診斷。

28. 既往接受過任何抗 PD-1 抗體、抗 PD-L1/L2 抗體、抗 CTLA4 抗體，或其他免疫治療。既往接受過抗 VEGF 和/或 VEGFR、RAF、MEK、PDGFR、FGFR 等信號通路的靶向治療。

29. 已知對於任何信迪利單抗、IBI305 製劑成分過敏；或既往對其他單克隆抗體產生過嚴重過敏反應。

30. 首次給葯前前 4 周內接受過其他臨床試驗的治療。

31. 妊娠或哺乳的女性患者。

32. 可能會導致以下結果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或實驗室檢測值異常：增加研究參與或研究藥物給葯的相關風險，或者干擾研究結果的解讀， 而且根據研究者的判斷將患者列為不符合參加本研究的資格。

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