交叉前沿丨謝輝組首次發布埃米銀抗癌成果

責編丨兮

納米材料因其獨特的理化性質被認為是癌症治療的下一代潛在藥物【1】。納米材料一般會被內吞囊泡包圍，通過細胞的內吞機制進入活細胞；更小尺寸的粒子具有更強的穿透能力和更大的細胞毒性【2】。然而，極小的顆粒（小於2納米）很容易穿透正常的血管內皮間隙進入健康組織，並迅速被腎臟清除（腎臟的首過清除閾值約10納米）【3】。通常情況下，由於實體瘤血管的高通透性和滯留效應（EPR效應），尺寸為10-100納米的納米材料可以穿透腫瘤的脈管系統，而不能穿透正常的脈管系統，納米粒子傾向於優先在腫瘤組織中積累，從而增強了它們在腫瘤病灶部位的生物利用度並降低全身毒性【4】。因此，如何獲得具有儘可能小尺寸的粒子以及儘可能高效的腫瘤組織積累能力已成為基於納米粒子的癌症治療的重要問題。

近日，中南大學湘雅醫院運動系統損傷修復研究中心主任、中南大學湘雅醫院–埃米迦聯合研究中心主任謝輝教授課題組在Advanced Functional Materials以題為?ngstrom-scale Silver Particles as a Promising Agent for Low-toxicity Broad-spectrum Potent Anti-cancer Therapy的長文（Full Paper）形式在線發布了埃米（1納米=10埃米）尺寸材料及其醫學應用的開創性研究成果，在國際上首次公布了埃米尺寸銀粒子（?ngstrom-scale Silver Particles, Ag?Ps）的廣譜抗癌性質及機體對Ag?Ps的良好耐受性（無明顯毒副作用）。

中南大學湘雅醫院–埃米迦聯合研究中心團隊自主研發了基於物理高溫高壓氣化法的自動化「金屬蒸汽-冷凝」設備，用於高效製備埃米材料。Ag?Ps（19.2 ± 3.8 埃米）經果糖包裹後成為納米級粒子F-Ag?Ps（22.8±5.4納米），後者可被穩定地分散於水中，製備成F-Ag?Ps注射液。納米尺寸的F-Ag?Ps不會被腎臟快速消除從而增加了它們在體內的循環時間，並使它們通過EPR效應積聚到腫瘤組織。腫瘤細胞內吞F-Ag?Ps後，果糖可被癌細胞用作重要的燃料來源，從果糖中分離的Ag?Ps可直接穿透並損傷亞細胞區室，誘導細胞凋亡。

在細胞實驗中，功能和機制研究表明了F-Ag?Ps可以進入腫瘤細胞並聚集在細胞內（圖1），進而引起腫瘤細胞的凋亡（視頻1）。低劑量F-Ag?Ps殺傷胰腺癌、肺癌、攝護腺癌、肝癌、鼻咽癌、膠質母細胞瘤、結直腸癌、食管癌和乳腺癌等多種腫瘤細胞，然而大多數人體正常細胞可以耐受該劑量。

視頻1 F-Ag?Ps誘導人肺癌細胞A549凋亡。

圖1 雷射共聚焦顯微鏡照片分析人胰腺癌細胞BxPC-3對F-Ag?Ps的攝取。標尺：10微米。

在胰腺癌細胞BxPC-3和肺癌細胞A549的皮下成瘤裸鼠動物模型中，經尾靜脈注射的F-Ag?Ps有效地抑製了皮下腫瘤的生長。F-Ag?Ps顯著增加了腫瘤組織中凋亡標誌物Caspase-3表達強度並減少了增殖標誌物PCNA陽性細胞數（圖2）。該劑量的F-Ag?Ps沒有對心、肝、脾、肺、腎和腦造成明顯損傷（圖3為代表性結果，僅展示肝和腎的重量、總體觀與組織結構）。臨床一線化療藥物吉西他濱（GEM）和卡鉑（CBP）可以減輕荷瘤鼠的腫瘤負荷，但也產生了一定的毒副作用（圖3）。

圖2 活化的Caspase-3（a）和PCNA（b）免疫組織化學染色。棕色為陽性染色。標尺：50微米。

圖3 不同藥物乾預荷瘤裸鼠的肝臟（a）和腎臟（b）的組織重量、總體觀和H&E染色。標尺：50微米。

作者對F-Ag?Ps單次尾靜脈給葯的代謝動力學進行了初步研究，F-Ag?Ps呈現出快速的分布速率和較慢的消除速率。在靜脈給葯24小時後，腫瘤組織顯示了對Ag?Ps的有效攝取。

據悉，謝輝教授團隊正在繼續研究埃米銀抗癌的深入機制及埃米銀在機體的代謝、短長期殘留，並深入研究其對機體正常組織臟器的長期影響。中南大學湘雅醫院–埃米迦聯合研究中心團隊已對埃米材料製備設備與工藝及抗癌埃米銀注射液申請了中國、美國和歐盟的發明專利。

據悉，運動系統損傷修復研究中心王振興博士後和陳春媛博士、中西醫結合科王楊副研究員為共同第一作者，謝輝教授為唯一通訊作者。中南大學湘雅醫院為該論文的第一作者兼通訊作者部門。

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製版人：子陽

參考文獻

1. Barreto, J.A., et al., Nanomaterials: applications in cancer imaging and therapy. Adv Mater, 2011. 23(12): p. H18-40.

2. Mathur, P., et al., Pharmaceutical aspects of silver nanoparticles. Artif Cells Nanomed Biotechnol, 2017: p. 1-12.

3. Davis, M.E., Z.G. Chen, and D.M. Shin, Nanoparticle therapeutics: an emerging treatment modality for cancer. Nat Rev Drug Discov, 2008. 7(9): p. 771-82.

4. Nazir, S., et al., Nanomaterials in combating cancer: therapeutic applications and developments. Nanomedicine, 2014. 10(1): p. 19-34.

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