近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科主任醫師茅益民和中國人民解放軍第85醫院陳成偉教授作為共同通訊作者，在Gastroenterology在線發表了題為《中國大陸藥物性肝損傷發生率及病因學》（Incidence and Etiology of Drug-Induced Liver Injury in Mainland China）的研究論文。這是中國學者首次在世界頂級醫學期刊發表的反映中國大陸藥物性肝損傷（簡稱DILI）流行病學、病因學、臨床特徵等整體現狀的研究論文。
該研究論文是基於 「Hepatox」 網路平台（www.Hepatox.org)開展的多中心協作的中國大陸地區藥物性肝損傷的回顧性研究，共納入中國大陸地區308家醫院25927例藥物性肝損傷患者，是國內迄今最大規模的藥物性肝損傷流行病學研究。
研究顯示，我國普通人群每年DILI的發生率至少為23.80/10萬人，高於西方國家，已成為不容忽視的問題；在我國引起肝損傷的主要藥物為各類保健品和傳統中藥（26.81%）、抗結核葯（21.99%）、抗腫瘤葯和免疫調整劑（佔8.34%）；13%的患者為慢性藥物性肝損傷；23.38%的患者在發生DILI時合併病毒性肝炎、脂肪肝等基礎肝病，肝損傷更為嚴重，發生肝衰竭和導致死亡的風險更大。
陳成偉教授於近期在《臨床肝膽病雜誌》上發表了《藥物性肝損傷的研究進展及我國存在的問題》的文章，讓我們一起系統學習一下！
藥物性肝損傷（DILI）是指在藥物使用過程中，因藥物本身及其代謝產物所導致的肝損傷，是最常見和嚴重的藥物不良反應之一。除非收益遠大於風險，直接肝細胞毒性的藥物幾乎不能通過審批。 因此， 臨床DILI多是在推薦劑量下發生的個體對藥物或其代謝產物的特異質性反應。其發生多具不可預測性，10%～15%為重症，其中6%病死或需肝移植。對於DILI，目前尚缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段，但已成為藥物審批失敗、增加警示以及撤市的主要原因。因此，越來越引起醫藥界、製藥業、管理部門及公眾重。
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DILI的研究進展
1.1 特異質性DILI的發生機制
少數藥物通過直接毒性作用導致肝損傷。此類藥物主要通過產生自由基或其他代謝中間產物使細胞膜發生脂質過氧化，從而導致肝細胞損傷。直接毒性有一定規律、常可預測、毒性與劑量呈正比，自暴露於藥物到出現肝損傷的潛伏期通常較短，診斷相對較為容易。
多數藥物或其代謝產物通過產生特異質反應而導致肝損傷。根據其發生機制又可以分為代謝特異質和過敏特異質2類。代謝特異質DILI與個體的藥物代謝酶和轉運體的遺傳多態性密切相關。肝臟藥物代謝三相中任何一相代謝酶的基因發生突變（多態性），酶功能就可能發生改變，可導致中間代謝產物積累，直接或通過免疫等機制導致肝損傷。
過敏特異質DILI也稱免疫介導的DILI。通常是藥物中間代謝物通過抗原遞呈細胞（如樹突狀細胞）作用，經人類白細胞抗原（HLA）Ⅰ類抗原激活特異性細胞毒性T淋巴細胞從而介導肝細胞損傷；另一途經為中間代謝產物與細胞內蛋白分子結合形成加合物，通過抗原遞呈細胞作用並經HLA-Ⅱ類抗原激活B淋巴細胞，使之產生抗加合物抗體，最終經抗體/補體依賴性細胞毒介導肝細胞損傷。特異質性DILI多與劑量無關、不可預測、潛伏期不定，診斷較為困難。
此外，HLA基因多態性、線粒體相關酶遺傳多態性、氧化應激、線粒體損傷與炎症、內質網應激、細胞死亡形式和組織修復均與DILI發生和發展相關。
1.2 診斷DILI的生物標誌物
miRNA-122、miRNA-192具有肝臟特異性，敏感性高，對對乙醯氨基酚(APAP)致DILI的早期診斷明顯優於ALT；半衰期短，能及時反映肝損傷消退。人細胞角蛋白（CK)18分CK-18全長（CK-18FL）和CK-18片段（CK-18Fr），分別為肝細胞壞死和肝細胞凋亡標誌。高遷移率族蛋白B1（HMGB1），在凋亡和壞死細胞中均可釋放，在APAP-DILI患者中，血清總HMGB1和高乙醯化HMGB1水準均升高，前者對判斷APAP過量攝取後8 h內發生急性肝損傷優於ALT，但依賴質譜分析，難以推廣。此外，對線粒體損傷特異性標誌物如線粒體DNA及其降解片段、谷氨酸脫氫酶等也有研究。但以上標誌物均缺乏特異性。
2013年美國食品藥品監督管理局藥物評價與研究中心提出DILI的生物標誌物應具備如下條件：（1）出現臨床表現前能判斷可能出現的DILI；（2）提高對已經存在DILI的診斷率；（3）能夠區分DILI的輕重程度；（4）能夠區分適應性和進展性DILI；（5）能對DILI預後判斷提供指導。
模擬肝細胞主要特徵的單細胞模型在評估潛在的化學風險方面可能有價值。獲得一種各方面特性如同成熟肝細胞的單細胞模型是該領域的追求，在吡咯啶誘導的肝損傷中，血液吡咯-蛋白加合物預測肝竇阻塞綜合征［SOS，曾稱為肝小靜脈閉塞症(VOD)］的發病，陽性預測值為96％，陰性預測值為100％。藥物再刺激試驗陽性常被認為是診斷DILI的「臨床金標準」，但陰性結果不能作為排除DILI的依據。藥物再刺激試驗通常是非故意性的，臨床上只有在藥物對原發病的治療收益超過引起DILI的風險、無更安全的替代藥物可用，且患者完全知情同意並具有良好依從性的情況下，可在密切監測肝臟生化指標前提下謹慎進行。
1.3 重視肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性
肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性是不同個體對同一藥物肝毒性的不同反應。耐受性是指藥物治療期間未出現肝損傷的生化學證據；適應性是指藥物治療期間出現肝損傷的生化學證據，但繼續用藥生化學指標恢復正常；易感性是指在藥物治療過程中甚至停葯後出現DILI，且不能呈現適應性緩解。深刻理解藥物毒性的耐受、適應與易感性將非常有利於DILI的診斷和治療。
1.4 DILI的ALT診斷閾值
2011年國際嚴重不良反應協會將DILI生化學判斷標準調整為出現以下任一情況： （1）ALT≥5倍正常值上限（ULN）；（2）ALT≥ 3×ULN，且TBil ≥ 2×ULN；（3）ALP ≥ 2×ULN，特別是伴有5′-NT或GGT升高（以排除骨病）。其目的是區分可自行完全恢復的自限性輕度肝損傷（適應）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等其他病理生理因素引起的ALT輕度升高，同時也有助於避免不必要的停葯，對治療決策更具參考價值。
我國一項回顧性調查表明，臨床診斷且符合Roussel Uclaf因果關係評估法（RUCAM）的ALT＞5×ULN者僅為46.76%，而＜5×ULN者為51.0%。因此還要根據臨床、參考RUCAM，用排除法來診斷。提高的閾值對考慮是否停葯可能更有意義 。
1.5 慢性DILI
通常病程超過6個月稱為慢性DILI，發生率為8%～19%，在臨床上可表現為自身免疫性肝炎樣DILI或慢性肝炎、慢性肝內膽汁淤積或膽管消失綜合征、代償期或失代償期肝硬化。少數患者還可出現SOS/VOD及肝臟腫瘤等。DILI慢性化的定義一直存在爭議，其原因為對急性DILI患者前瞻性隨訪很少，回顧性研究未能可靠估算生化異常持續時間，尚需繼續深入研究。
疾病的「急性」和「慢性」是一個相對的概念，主要按照疾病的進展速度和病程的持續時間進行區分，同時應結合組織器官的病理學改變特點加以判斷。通常，在臨床各科疾病中，以長達1年為界來區分疾病的急性和慢性較罕見。診斷「慢性DILI」並不一定意味著肝損傷持續進展，部分病例在1年後仍可出現肝損傷消退，肝酶水準並不總是能反映肝損傷的嚴重程度或進展程度，必要時應當結合肝活組織檢查等其他方法進行判斷。
1.6 DILI的診斷
目前在無特異性診斷標誌物的情況下，診斷還主要依靠臨床詳細的病史和認真的分析及邏輯推理，即明確的用藥史（先用藥後發病）、肝細胞損傷和（或）膽汁淤積的生化特徵、停葯後肝損傷減輕（但膽汁淤積型肝損傷可能恢復較慢）、排除其他病因，必要時進行肝活組織檢查輔助診斷。值得注意的是，藥物所致的肝病可在用藥後5～90 d的漫長時間段內出現首發癥狀。故在臨床上對用藥期間出現的任何不能用原發病解釋的肝生化試驗異常，均應考慮DILI，並儘可能立即停葯。 國際上DILI的診斷評估量表多採用RUCAM，在1989年首次推出後，1993年修改完善（稱為Danan方案）。曾試圖有過多種簡化和改良評估法，但實踐證明，RUCAM仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的DILI診斷工具。
當前我國的臨床DILI文獻中，診斷標準非常混亂，使經驗無從比較和推廣。應了解診斷量表發展史，統一標準和認識。RUCAM量表的優點是：(1)不受年齡、性別、種族影響，可重複性相對好；（2）參數全面合理客觀，半定量構架完整，適合非肝病專業醫生；（3）敏感性和特異性分別達86%和89%；（4）陽性、陰性預測值分別為93%和78%；（5）已廣泛應用在文獻和可能引起肝損傷藥物調控決策中。其缺點是相關參數界定較含糊，可信度重複性不夠理想（可信度係數僅為0.51），因此不宜作為DILI的唯一診斷工具，要仔細追溯病史。DILI網路內部的一個國際專家小組正致力於修訂更適用於臨床的修訂版RUCAM。
1.7 DILI的治療
DILI的基本治療原則是：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險；（3）根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療；（4）急性肝衰竭（ALF）/亞急性肝衰竭（SALF）等重症患者必要時可考慮行緊急肝移植。
及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。DILI診斷後立即停葯，約95%患者可自行改善甚至痊癒；少數發展為慢性，極少數進展為ALF/SALF。由於機體對藥物肝毒性的適應性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時性波動很常見，真正進展為嚴重DILI和ALF的情況相對少見，所以多數情況下僅有血清ALT或AST升高而無癥狀者，並非立即停葯的指征；但一旦出現TBil和（或）INR升高等肝臟明顯受損的情況時，應立即停葯。
FDA製訂了藥物臨床試驗中出現DILI的停葯原則，出現下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：（1）ALT或AST＞8×ULN；（2）ALT或AST＞5×ULN，持續2周；（3）ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3×ULN，且伴逐漸加重的疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和（或)嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。上述停葯原則的適用對象為參加藥物臨床試驗的受試者，受試者有嚴格的入選和排除標準，因此在臨床實踐中僅供參考。
對於有肝衰竭傾向的DILI患者可應用N-乙醯半胱氨酸（NAC）治療。2014年美國胃腸病學會發表的特異質DILI臨床指南，推薦應用NAC治療早期ALF患者。我國食品藥品監督管理局（CFDA）已批準增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應證，可用於治療ALT明顯升高的急性期肝細胞型或混合型DILI。
腎上腺糖皮質激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究，故應嚴格掌握治療適應證，在充分權衡利弊和知情同意的基礎上，可試用激素治療。肝細胞損傷型和混合型DILI炎症較重者可試用雙環醇和甘草酸製劑，炎症相對較輕者，可試用水飛薊素， 膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸和（或）腺苷蛋氨酸，對於藥物所致SOS/VOD，早期應用低分子肝素等抗凝治療可能有一定效果。但上述藥物對DILI的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。
應當指出，基於大樣本統計的分析表明，預防性給予保肝藥物並未有效預防DILI的發生。因此，在臨床實踐中應堅持合理用藥、減少不必要的藥物種類，並在用藥過程中注意觀察有無肝損傷的臨床表現，必要時監測肝臟生化指標，以及時發現並停用引起DILI的藥物和給予必要的治療藥物。對出現肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償期肝硬化，應考慮肝移植。
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存在問題
2.1 重視草藥和膳食補充劑（HDS）致DILI
HDS是歐美常用的概念，主要包括以下3類：（1）天然草本或植物類補充劑及其製劑；（2）維生素、礦物質、氨基酸和蛋白質等食品補充劑；（3）含有蛋白同化甾類、能增強體能和健美效果的補充劑。中草藥及其製劑多可歸屬於第1類。由於HDS不需按正規藥品進行嚴格的藥效學和毒理學評估，能規避正規藥品的各種審批、調控和限制，且不需處方即可獲得，雖禁止聲稱對具體疾病有療效，但允許有關改善精力、有益身心健康、保健、性享受及控制體質量等非特異性功能的描述，因此對人群產生明顯的心理暗示效應而被廣泛應用。 近年HDS應用明顯增加，其引起DILI發病率也明顯上升，還有證據表明，隨著時間的推移因HDS造成的嚴重肝損傷也在增加。
國內外普遍報導，HDS引起DILI發病率明顯上升。美國DILI網路數據表明，由2004年的5%明顯上升到2014年20%以上，冰島全國前瞻性研究表明，HDS引起的DILI約佔入組DILI例數的16%，西班牙註冊研究顯示，由2006年2%升至2010~2013年的13%，復旦大學中山醫院2000~2005年診斷為急性DILI的275例，病因依次為中草藥和保健品23.3%、抗腫瘤葯15.3%、激素和其他免疫抑製藥13.8%、心血管病用藥10.2%、非甾體類消炎藥8.7%。我國一項對1994~2011年265篇有關DILI文獻的系統分析顯示，21 789例DILI中，由替代和補充治療藥物（CAMs）引起者佔18.6%。新近完成的對2012~2014年全國26 000多例DILI住院患者肝損傷病因的大型回顧性調查分析顯示，傳統中藥、天然葯和膳食補充劑相關的肝損傷約佔33%（資料待發表）。
2.2 應深入研究DILI的發病機制，摒棄中草藥孰是孰非之爭
要科學分析原因，中草藥導致的特異質DILI與評價中草藥的地位毫無關係 。所有藥物（包括HDS和西藥）進入體內都需要經過肝臟的代謝。如上所述，在三相藥物代謝過程中，任何一相代謝酶基因發生突變導致酶的功能發生改變、中間代謝產物積累，就可能導致肝損傷。就特異質DILI而言，不是葯的好壞，而是機體有無藥物代謝酶或白細胞抗原發生變異問題，即個體特異質問題。尚存在適應性和免疫耐受性問題，一些中草藥加工和產地的重金屬汙染問題。
DILI先驅Zimmerman非常明確地將特異質定義為宿主相關性，而非暴露於某種藥物特性或劑量，即特異質與宿主對接受藥物非常規應答相關。特異質意味著可能不常見於大多數人，但並不一定意味著「罕見」。 如約10％的患者在第1次服用異煙肼後出現ALT升高，但「大多數」 （除0.1%～0.2%外）能適應並耐受。特異質並不完全意味著無法解釋，只是沒有充分了解，從而不能預測會發生在哪些人身上。
以胰島素增敏劑曲格列酮為例，在一項包含2510例患者的臨床試驗中ALT＞3×ULN發生率為1.9%，安慰劑組為0.6%，治療組12例ALT≥10×ULN，5例≥20×ULN（0.2%）。日本1997年3月上市至12月，19萬2型糖尿病患者接受治療，肝衰竭致死不斷發生，致國內緊急安全通報，因肝損傷入院治療153例，死亡8例。上市後共有96例發生肝衰竭，65例死亡，8例肝移植後恢復，最終2000年3月被禁用。研究發現，曲格列酮致肝損傷中，CYP2C19*2等位基因變異佔46%。以後又發現這些患者Ⅱ相代謝酶谷胱甘肽S轉移酶也存在遺傳多態性。2008下半年CFDA不良反應監測中心痔血膠囊引起肝損傷報告激增(CFDA藥品評價和藥品不良反應監測中心．藥品不良反應信息通報，2008，17)。2007年8月~2008年10月，上海南京軍區臨床肝病研究中心1143例患者服用痔血膠囊，30例診斷為DILI，發生率2.62%，診斷與RUCAM評分有良好一致性：19例＞8分（高度可能）；10例為6~8分（可能性大）；≤5分0例（可能）。
可見，無論中西藥都可引起特異質DILI，何首烏和土三七等引起較高概率的嚴重肝損傷是不爭事實。重視中草藥引起的肝損傷，與評價中草藥的地位毫無關係，也正是為了更好地應用中草藥。明確特異質含義，摒棄中草藥的孰是孰非之爭，從發病機制來了解HDS引起肝損傷原因，系統總結、分析、驗證某些中草藥與DILI的關係，並儘可能闡明其規律和發病機制，從而預防或減少DILI的發生，應該說這是對傳統中醫藥真正的愛護和最好的保護，也對推動DILI的防治非常重要。
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我國DILI研究存在的問題和差距
我國DILI研究的存在問題和差距是明顯的，基礎研究（機制）相當匱乏，如藥物基因學的藥物代謝酶和HLA相關遺傳多態性、氧化應激、線粒體損傷、內質網應激、細胞死亡組織修復和適應性免疫攻擊方面幾乎都是空白。
在臨床方面也有很多空白，如：
（1）乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、NASH和NAFLD患者出現DILI的鑒別及管理；
（2）在臨床試驗中腫瘤患者、兒童或老年患者、NASH和NAFLD患者等特殊人群的DILI診斷和管理 ；
（3）免疫調節劑治療引起的免疫相關性肝炎的認識 ；
（4）藥物開發過程中疑似DILI的因果關係評估；
（5）現有、新興DILI生物標誌物在藥物研發中的應用；
（6）臨床試驗中非肝細胞性DILI模式的評估；
（7）上市後藥物警戒和肝臟安全性評估等。
鑒於慢性乙型、丙型肝炎的可控和可治癒性，DILI已成為臨床最常見急性肝損傷的原因。儘管我國學者在這方面做了一些初步工作，但遠遠不夠，臨床醫生、公眾對DILI的重視程度也不夠。因此，我們要努力跟上國際研究的步伐，使藥物更好地為人類服務。
引證本文：陳成偉. 藥物性肝損傷的研究進展及我國存在的問題[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(6): 1147-1151.
來源：臨床肝膽病雜誌、愛肝聯盟
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