巰嘌呤類藥物在炎症性腸病患者中的個體化應用

巰嘌呤類藥物在炎症性腸病患者中的個體化應用

高 翔

中山大學附屬第六醫院

巰嘌呤類藥物常用於炎症性腸病（IBD）患者的治療。但部分患者在使用巰嘌呤類藥物的過程中會出現骨髓抑製等不良反應，這與巰嘌呤相關的代謝基因有關。

根據患者代謝酶的基因型進行個體化治療，可以降低藥物不良反應，提高療效。

來自中山大學附屬第六醫院的高翔教授在2018南京炎症性腸病論壇上做了「巰嘌呤類藥物在IBD患者中的個體化應用」的發言。

下面請看Dr.M來自會議現場的聽課筆記。

個體化治療的定義

個體化治療是指以每個患者的資訊為基礎決定治療方針。

從基因組成、基因表達變化的差異，來把握治療效果、毒副作用等應答的個性，對每個患者進行最適宜藥物療法的治療。

個體化藥物治療的影響因素

個體化藥物治療涉及多因素： 遺傳因素隻佔60%左右，還包括年齡、性別、體重、生理與病理機能（如血紅蛋白值等）、用藥劑量、用藥方案等。

藥物在體內的代謝過程往往受多基因影響，以戊丙酸鈉為例，其經過CYP2C9、CYP2C19、P450 2A6、UGT1A6代謝；華法林則由CYP2C9和VKORC1代謝。

因此，單獨分析某一變數的影響並不可靠，多因素分析結果更接近真實情況。

藥物基因組學與個體化治療

以抗癲癇葯丙戊酸鈉為例，其相關代謝酶CYP2C19有兩個主要的突變，CYP2C19*2 和CYP2C19*3。

突變產生終止密碼，過早終止蛋白合成，產生無活性的CYP2C19，降低對丙戊酸代謝，使其在體內蓄積，產生毒副反應。

巰嘌呤類藥物治療炎症性腸病

1980年發表了第一篇關於6-巰嘌呤治療克羅恩病的研究。之後巰嘌呤類藥物就廣泛用於炎症性腸病的治療。

巰嘌呤適應證如下：

臨床證據：維持緩解、粘膜癒合（1年83％部分或完全黏膜癒合）、停葯後複發、減少手術率（降低40％）、降低術後複發率（1年內鏡複發RR= 0.64，臨床複發RR=0.59）

指南推薦：CD維持治療，激素依賴UC，活動期CD或UC的輔助治療，反覆發作UC的維持。國外推薦劑量：AZA 2-2.5 mg/kg；MP 1-1.5 mg/kg。

巰嘌呤使用過程中，僅約60%的患者可維持緩解；約25%的患者因不良反應停葯；長期應用不良反應尚不明確；還會出現種族、個體差異。

巰嘌呤類藥物代謝通路

基於TPMT基因型的個體化治療方案

用藥前檢測TPMT vs 經驗性按體重調整劑量

2017年發表於Gastroenterology雜誌的研究發現，用藥前檢測TPMT和經驗性按體重調整劑量，患者出現不良事件的概率沒有顯著差異。

另一項研究發現，檢查TMPT基因型並調整給藥劑量組，血液系統不良反應率與對照組沒有顯著差異。但在TPMT檢測組，攜帶突變基因的患者，發生血液系統不良反應的概率顯著降低。

TPMT基因指導用藥不適用於亞洲人群

亞洲人群TPMT酶活性分布不同於白種人，僅有1%的亞洲人為TMPT純合突變。因此TPMT檢測用於劑量及不良反應預測的價值有限。

NUDT15-新的基因標誌物

中山大學附屬第六醫院發表的一篇研究發現，NUDT15 R139C變異（CT基因型）與早期、重度骨髓抑製有關。NUDT15 R139C基因型預測骨髓抑製的敏感性為48.9%-89.2%。

另一項研究發現， NUDT15 C415T突變與白細胞減少的發生有關。通過檢測這個突變，並根據基因型調整用藥方案，能顯著降低白細胞減少的風險（17.8% vs. 29.6%；P=0.01；RR=0.514）。

NUDT15其他常見突變

NUDT15基因型聯合檢測預測白細胞減少

一項研究考察了檢測不同NUDT15基因突變，對白細胞減少的預測價值。結果發現，聯合檢測NUDT 15 的415 C>T、36_37 ins GGAGTC、52 G>A三個突變，相比僅檢測415 C>T，敏感性提高至55.4%。

但檢測這麼多突變位點，其經濟效益比，及對臨床的療效的影響，還需要進一步的研究。

什麼情況下需根據濃度調整用藥？

是否所有用藥人群都需要定期檢測——目前尚無足夠證據表明常規檢測有益。

在不同研究中，使用巰嘌呤類藥物後，出現白細胞減少的患者，6-TGN濃度藥物差異較大，界值難以統一。

在低6-TGN和高6-MMP患者中，加用別嘌呤醇，可以減少肝損害及胃腸道反應發生率。研究發現，在這類患者中，使用50mg別嘌呤醇和50mg硫唑嘌呤，可以達到良好的臨床療效和安全性。

藥物濃度與療效

一項meta分析發現，不同研究之間，使用巰嘌呤類藥物，達到臨床緩解的IBD患者，6-TGN濃度差異較大。

與其他藥物合用時劑量調整

5-氨基水楊酸會提高6-TGN濃度，增加不良反應，需減量使用。

與英夫利西單抗合用時，6-TGN＞125 pmol/8×108RBC與較高的抗-TNF藥物濃度，及黏膜癒合有關，可用於調整劑量。但目前尚存一定爭議。

新的藥物濃度監測策略

監測紅細胞中6-TNG-TGTP / TGDP / TGMP。

一項研究發現，紅細胞中的TGTP/TGDP/TGMP濃度與6-TGN一致。攜帶突變基因者，紅細胞TGTP佔總TGN比例增加，但尚未發現其與不良反應關係。

但這項研究樣本量小。且紅細胞不能反應白細胞中的量及白細胞中代謝產物。因此還需要更多相關的研究。

結論

根據巰嘌呤相關代謝酶的基因型，設計個體化的用藥方案，可以減少巰嘌呤類藥物引起的不良反應。

(本文內容基於學術會議個人聽課筆記，不代表講課專家觀點，僅供個人學習交流)

轉自：IBD學術情報官 原創：Dr.M

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