複旦科學家發現腫瘤能將殺傷性T細胞囚禁在淋巴結中

兩個多月前，我們給大家介紹了進入大腦的腫瘤能通過近乎“魔幻”的手段，將T細胞囚禁在骨髓，導致患者免疫力低下的研究。

最近，複旦大學王賓教授長官的團隊又發現，腫瘤將T細胞囚禁在了淋巴結中，使他們不能出去抗癌。不過，與上次不同的是，這次研究者們終於弄清了腫瘤的陰謀是如何得逞的，並且，他們還找到了解救T細胞的辦法！

這個研究團隊發現，腫瘤會“策反”機體的調節T細胞（Tregs），這種調節T細胞會在一種特殊的淋巴結中聚集，並將殺傷性T細胞（CD8+ T細胞）囚禁在這種淋巴結中。

更重要的是，他們還找到了調節T細胞囚禁殺傷性T細胞的時間視窗。這個視窗正是腫瘤發展的關鍵時期，在這個期間將殺傷性T細胞解救出來，會使腫瘤遭到沉重打擊！這可能預示著一種高效率、低副作用的絕佳治癌策略，並推動免疫治療的發展。這項研究發表在近期的著名學術期刊《癌症研究》上[1]。

複旦大學王賓教授

這個被“策反”的調節T細胞平時主要參與調節自身的免疫系統，維持對自身抗原的耐受性，防止發生自身免疫性疾病。換句話說，調節T細胞能壓製自身的免疫細胞[2]。

但是，調節T細胞的這個特點卻被腫瘤利用了。

早在2001年，科學家就發現調節T細胞會促進腫瘤的發展[3]。而殺傷性T細胞與調節T細胞的比例還與患者生存期密切相關[4]。這些證據都顯示調節T細胞在腫瘤進程中扮演著重要角色，其作用可能是幫助腫瘤逃脫免疫系統的追殺。

然而，目前我們還不清楚調節T細胞為何會叛變，轉而去協助腫瘤發展的。揭開其中的謎團對人類治療癌症的具有重要意義。

調節T細胞是機體免疫系統的刹車

這次，王教授團隊的研究終於為我們揭曉了答案，並找到了破解的辦法！

這個研究是在小鼠中進行的。研究人員在給小鼠移植腫瘤後，發現小鼠的調節T細胞會在“腫瘤引流淋巴結（TDLNs）”中聚集(腫瘤引流淋巴結是指腫瘤細胞沿淋巴管能到達的淋巴結)，無論是佔比還是數量，都比其他淋巴結中要高。通過轉錄組測序也發現，腫瘤會誘使調節T細胞表達一些趨化因子，使腫瘤引流淋巴結的環境受調節T細“喜愛”，這可能是他們在這裡中聚集的原因。

而淋巴是腫瘤轉移的重要路徑，同時也是機體防止腫瘤轉移的阻擊陣地。腫瘤引流淋巴結正是腫瘤免疫的關鍵節點，調節T細胞在腫瘤引流淋巴結中集結，並且還是由腫瘤引起的，說明事情並不簡單。

腫瘤引流淋巴結是腫瘤免疫的重要戰場

果然，研究人員將在這裡聚集的調節T細胞分離出來進行分析，發現它們會表達更多的TGFβ1。而TGFβ1會抑製其他T細胞的活動[5]，這表明調節T細胞的免疫壓製能力變得更強了。

當他們將小鼠全身的調節T細胞消除後，發現小鼠身上的腫瘤接近被完全消滅了，與先前的結果一致[6]。而更令人驚奇的是，通過局部誘導敲除的方法，隻將腫瘤引流淋巴結裡的調節T細胞消除，也達到了同樣的效果。這表明調節T細胞在腫瘤引流淋巴結中的聚集，正是腫瘤發展的關鍵！

調節T細胞到底在腫瘤引流淋巴結幹了什麽，會推動腫瘤的發展呢？

考慮到調節T細胞的免疫抑製屬性，研究人員分析它可能是影響了其他免疫細胞。於是，他們比較了消除調節T細胞前後，腫瘤引流淋巴結中免疫細胞的變化，果然發現了蹊蹺。

在消除調節T細胞後，其他免疫細胞（如自然殺傷細胞，B細胞，巨噬細胞等）都沒有變化，唯獨殺傷性T細胞的數量有小幅增加，而且表達γ-干擾素的殺傷性T細胞數量明顯增加了。與此同時，還發現沒有調節T細胞後，殺傷性T細胞就能去殺傷腫瘤了。這說明殺傷性T細胞就是調節T細胞的目標！

消除腫瘤引流淋巴結裡的調節T細胞後，

殺傷性T細胞有明顯變化，且腫瘤接近消失

接下來的問題是：調節T細胞到底對殺傷性T細胞做了什麽？

通過實驗，研究人員發現原來調節T細胞是限制了殺傷性T細胞的“人身”自由，不讓他們從腫瘤引流淋巴結出去！而調節T細胞下手的部位正是殺傷性T細胞表面的S1P1受體，這個S1P1受體正是殺傷T細胞出入各個器官的“簽證”。真相大白了，調節T細胞在腫瘤引流淋巴結中沒收了殺傷T細胞的簽證！

如果有讀者看過我們上一篇關於腦部腫瘤將T細胞關在骨髓的文章，你可能還記得，那次腫瘤也是對S1P1動了手腳[7]。

不過，與那次匪夷所思的事件不同的是，這次科學家們發現，調節T細胞與殺傷性T細胞發生了肢體衝突，兩者在腫瘤引流淋巴中有直接的接觸。

而肢體衝突的結果不僅是殺傷性T細胞被囚禁，其免疫活性也降低了，比如我們上面提到的γ-干擾素表達下降。此外，殺傷性T細胞的增殖也受到了影響，這也是消除調節T細胞後，殺傷性T細胞雖然能從腫瘤引流淋巴結出去，但淋巴結中的殺傷性T細胞數量卻增加的原因。

殺傷性T細胞被囚禁了

現在，讓我們總結一下，調節T細胞受腫瘤的“指使”，向腫瘤引流淋巴結集中，抑製殺傷性T細胞的增殖，抑製殺傷性T細胞的活性，還使殺傷性T細胞無法從腫瘤引流淋巴結中離開。

而這個事件發生在腫瘤移植後的第5-7天之間，在這個時間段內消除腫瘤引流淋巴結裡的調節T細胞，會使腫瘤遭到重大打擊！而錯過了這個視窗再動手，就沒有明顯的效果了。

時間視窗很重要

這是科學家們首次發現調節T細胞能阻礙殺傷性T細胞S1P1受體的表達，將其困在腫瘤引流淋巴結中。而在一個特定的視窗，消除局部淋巴結裡的調節T細胞能明顯治療癌症。

本文通訊作者王賓教授表示，這個研究可能有助於改善免疫治療的效果。如果人體的殺傷性T細胞或者改造的CAR-T細胞被困於淋巴結中，則會影響免疫治療的效率。若我們能通過消除局部調節T細胞的方法解救被困的T細胞，就有可能大幅提高免疫療法的效果。

並且，相比於以往研究中消除全身的調節T細胞會引起嚴重副作用，局部消除的副作用則會輕得多。

完成本研究的實驗團隊正再接再厲，致力於開發可用於臨床的消除局部調節T細胞的方法，這讓我們充滿期待！

當然，作者也表示，這只是在小鼠中的實驗，在人類中是否有效還需要臨床實驗來驗證，尤其是時間視窗的確定。

編輯神叨叨

腫瘤真是夠奸詐狡猾的，竟然玩起來反間計，誘使調節T細胞叛變，把殺傷性T細胞關進了小黑屋.......想了解腫瘤與免疫系統之間更多的故事嗎？這本《癌生物學》或許可以滿足你

參考文獻：

[1]http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/09/25/0008-5472.CAN-18-1250

[2] J.A. Bluestone, A.K. Abbas, Naturalversus adaptive regulatory T cells, Nat Rev Immunol, 3 (2003) 253-257.

[3] E.Y. Woo, C.S. Chu, T.J. Goletz, et al.,Regulatory CD4(+)CD25(+) T cells in tumors from patientswith early-stage non-small cell lung cancerand late-stage ovarian cancer, Cancer research, 61 (2001)4766-4772.

[4] A. Cuenca, F. Cheng, H. Wang, et al.,Extra-lymphatic solid tumor growth is not immunologicallyignored and results in early induction ofantigen-specific T-cell anergy: dominant role of cross-tolerance to tumorantigens, Cancer research, 63 (2003) 9007-9015.

[5] Gilbert KM, Thoman M, Bauche K, Pham T,Weigle WO (1997). "Transforming growth factor-beta 1 inducesantigen-specific unresponsiveness in naive T cells". Immunol. Invest. 26(4): 459–72.

[6] S.R. Mattarollo, K. Steegh, M. Li, etal., Transient Foxp3(+) regulatory T-cell depletion enhancestherapeutic anticancer vaccinationtargeting the immune-stimulatory properties of NKT cells,Immunology and cell biology, 91 (2013)105-114.

[7] Chongsathidkiet, P., Jackson, C.,Koyama, S., Loebel, F., Cui, X., Farber, S. H., ... & Sanchez-Perez, L.(2018). Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastomaand other intracranial tumors. Nature medicine, 24(9), 1459.

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本文作者 | 低溫藝術家

《工作細胞》裡調節T細胞可是禦姐呀，不知道她囚禁殺手T細胞想幹嘛.......