Nature：中美科學家揭示鈣粘蛋白介導的細胞間相互作用調節癌細胞鐵死亡機制

鐵死亡（ferroptosis）是一種由細胞代謝和鐵依賴性脂質過氧化作用驅動的細胞死亡過程。 它與缺血性器官損傷和癌症等疾病有關。

谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是鐵死亡的一種至關重要的調節劑，通過中和脂質過氧化物來保護細胞，其中脂質過氧化物是細胞代謝的副產物。 直接抑製GPX4，或通過剔除它的底物谷胱甘肽或用於產生谷胱甘肽的前體分子（比如半胱氨酸）間接抑製GPX4，都可觸發鐵死亡。

鐵死亡有助於增強 p53 、BAP1和延胡索酸酶等幾種腫瘤抑製蛋白的抗 腫瘤 功能。 不過，違反直覺的是，易於發生轉移並且經常對各種治療產生抵抗性的間充質癌細胞（mesenchymal cancer cell）對於鐵死亡高度敏感。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1426-6。

在一項新的研究中，中國空軍軍醫大學的陳志南（Zhi-Nan Chen）團隊和美國紀念斯隆凱特琳癌症中心的Xuejun Jiang團隊發現鈣粘蛋白介導的細胞間相互作用能夠非細胞自主性地調節鐵死亡。相關研究結果於2019年7月24日在線發表在Natue期刊上，論文標題為「Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling」。

在上皮細胞中，由E-鈣粘蛋白介導的這種相互作用通過激活細胞內NF2（也稱為merlin）和Hippo信號通路來抑製鐵死亡。抑製這種信號軸允許轉錄共激活因子YAP通過上調包括ACSL4和TFRC在內的幾種鐵死亡調節物來促進鐵死亡。這一發現為具有間充質或轉移特性的癌細胞對鐵死亡高度敏感的觀察結果提供了機制上的新見解。

值得注意的是，類似的機制也調節一些非上皮細胞中的鐵死亡。

最後，鑒於腫瘤抑製基因NF2失活是間皮瘤中的一種常見的致癌事件，這些研究人員在惡性間皮瘤原位小鼠模型中，通過遺傳手段讓腫瘤抑製基因NF2失活可使得癌細胞對鐵死亡更加敏感。

這些研究結果展示了細胞間相互作用和細胞內NF2-YAP信號通路在調節細胞鐵死亡中的作用，而且還指出NF2-YAP信號通路中的惡性突變可能能夠預測癌細胞對潛在的鐵死亡誘導性療法（ferroptosis-inducing therapy）的反應性。

原始出處：Jiao Wu et al. Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1426-6.