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關鍵詞/癌症早篩 文/基因慧
2018年10月27日，中國新一代癌症早篩領跑者因合生物關於「通過超高深度靶向測序檢測ctDNA突變進行肺小結節良惡性輔助診斷」的研究成果發表在BioRxiv。藉助人工智慧多維模型，將肺癌檢出率提高至80%，顯著優於Grail近期在ESMO發表的數據。
1「肺影追兇」臨床研究簡介
因合生物於2016年發起了「先知計劃」，其終極目標是通過一管血實現泛癌的早期診斷。同年，首次劃定中國人群遊離DNA基線數據之後，因合生物步履不停，作為「先知計劃」的一部分，率先聯合以中南大學湘雅二醫院為代表的多家國內頂級三甲醫院，開啟了早期肺癌診斷的臨床研究——「肺影追兇」，旨在輔助解決臨床上普遍面臨的疑難問題「肺小結節的良惡性鑒別」，提高早期肺癌患者的檢出率。
在本次發表的階段性研究成果中，共納入了192例即將手術的肺佔位病變患者（良性及早期肺癌患者為主），嚴格參照ICH國際臨床研究標準開展，其目的在於驗證以ctDNA突變超高深度靶向測序為重點的人工智慧多維資訊輔助診斷模型在肺小結節良惡性鑒別中的作用。
在術前和術後採集患者的血樣以及組織樣本，對每位參試者的血漿ctDNA、白細胞基因組DNA（gDNA）和腫瘤組織gDNA進行超高深度靶向測序，進行結果比對與數據統計，在65個肺癌驅動基因以及相關基因的編碼區域中，平均測序深度高達35000X，使得檢測靈敏度可以達到0.2%的罕見突變。在ctDNA單一維度結果之上，再綜合家族史、既往史、個人史、蛋白標誌物及影像學資訊，進行人工智慧多維資訊輔助診斷建模。
2研究亮點：入組的早期患者樣本量大
「肺影追兇」專門針對早期肺癌診斷而設計，預計共入組3000例早期肺癌患者和良性病變患者進行前瞻性研究，由於中國肺癌患者在發現時，大部分已經是中晚期，所以醫學界普遍認為這將是對中國肺癌早期篩查的一項龐大而具有野心的研究計劃。
在此次階段性研究成果發布中，入組患者包括1/ 4的良性肺部疾病和3 / 4的肺癌患者。64%的癌症患者處於肺癌I期，是目前已知的國內外研究中，早期患者佔比非常高的研究。在組織gDNA和血漿ctDNA樣本的基因突變綜合檢測產生的結果為敏感性91%，特異性88%。採用ctDNA檢測時，靈敏度為69%，特異性為96%。肺癌患者I期、II期、III期和IV期的檢出率分別為63%、83%、94%和100%。
最激動人心的結果是，通過因合生物通過將ctDNA、年齡、吸煙史、蛋白標誌物等多種跟肺癌相關的因素納入到多維AI模型中，採用10-fold-cross-validation對結果進行交叉驗證，結果顯示在保證特異性為99%時，可以將總體靈敏度提高到80%，顯著高於單獨使用一個指標進行判斷，在各個肺癌分期中其檢出率也高於使用單一的指標，如下圖所示。
3AI輔助診斷模型助力，因合生物更勝一籌
最近，國際領先的美國癌症早篩公司GRAIL於歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上發布了CCGA研究泛癌早篩項目的最新數據。其中，在肺癌血漿ctDNA檢測方面，在不同病理組織學亞型中一致地檢測到腫瘤信號，包括100％（5/5）的SCLC病例、65％（11/17）的SCC病例以及60％（12/20）的肺腺癌病例。
將因合生物的「肺影追兇」階段性成果與前期GRAIL發布的結果相比較，我們可以看到如下結果：
這說明血漿ctDNA檢測結合AI演算法，為肺癌早期診斷提出了新思路，將大幅度提高肺小結節良惡性鑒別的能力，並成為最有前景的高危人群早篩新技術。
因合生物科學創始人賀建奎博士表示：「Grail公司一直是行業中的標杆，因合生物創造性地在單一指標檢測基礎上，加入多維資訊數據，建立AI輔助診斷模型，從而使肺癌良惡性輔助診斷的研究結果遠遠優於Grail，這令團隊非常鼓舞。我們目前已經搜集了上千例肺癌早期患者的樣本，並在繼續加大臨床入組規模，此次發表的近200例數據只是前一階段的成果，相信下一階段的數據會更加充滿希望。同時，我們正在將類似的方法應用到胃癌、腸癌、肝癌、乳腺癌等中國高發的十大癌種上，突破性進展指日可待。」
人工智慧大數據分析是當下學術界和產業界所追逐的熱點，而生命資訊的複雜性、特殊性使其研究顯著區別於其它領域，每一份樣本背後都代表著一個鮮活的生命，具有無限價值。加上超深度基因分析極其昂貴的研究成本，產生巨量基因組數據，結合其它臨床資訊，一定會揭示疾病發生髮展的重要機理。我們必須最大限度挖掘數據價值，資訊維度越豐富，對於提高檢測結果的可靠性和準確性越有價值。因合生物在健康人基線數據基礎上，通過建立訓練樣本集，採用機器學習的方法，最終完成了結合ctDNA、蛋白標誌物、家族史、既往史和個人史等多種因素在內的多維肺癌輔助診斷分析。
4臨床價值與前景展望
肺癌是威脅人類健康的第一大癌症殺手。研究表明，如果在早期發現肺癌，五年存活率可高達80%，而晚期患者則非常低，IIIa期已經低於20%。要是能在早期階段做出診斷，抓住早期病變階段的治療時機，就可以帶來更多戰勝肺癌的機會。
然而，早期肺癌難以發現。目前在醫院進行肺癌早篩主要是依靠包括低劑量螺旋CT等在內的影像學手段。但影像學方法作為篩查手段有一定的局限性，主要依賴設備的精密程度以及醫生的臨床經驗。隨著影像精度的提高，肺小結節的發現率也隨之增加，同時對醫生的臨床經驗和診斷能力提出了更高的要求。有研究表明，腫瘤的良惡性和生長很大程度上取決於初始細胞中存在的驅動因子。理想的肺小結節良惡性鑒別應當針對高危的病灶及時進行手術、活檢或增加隨訪頻次，針對低危的病灶避免過度診療，降低對患者身體的創傷性診治、心理負擔和經濟負擔。
湘雅二醫院相關專家表示，因合生物此次的研究，開創性地將肺癌的檢出率提高到80%，遠超Grail公司，而且在早期診斷方面，可靠性更強，因為入組的早期樣本居多。這不僅符合癌症早篩提倡的標準，更是為臨床進一步診斷和治療提供更精準的輔助。
關於因合生物
深圳因合生物科技有限公司創立於2016年，是一家致力於癌症無創早期診斷的基因測序高新技術企業。因合生物的使命是通過一管血診斷出多種癌症，願景是在可治癒階段檢測出癌症，降低癌症的死亡率。目前已在深圳總部和江蘇南通建成共計4000平方米的第三方醫學檢驗實驗室，匯聚了全球知名院校的高科技人才，形成了一支極具凝聚力的以技術研發、臨床研究、生信分析以及市場行銷為一體的高水準團隊。
作為新一代中國癌症早篩領跑者，因合生物以嚴謹、實事求是的科學態度，保持著與科研院所、三甲醫院以及患者公益聯盟的密切合作，按照國際ICH標準全力推進臨床研究，並逐步推出面向早期癌症患者的全程管理產品，以滿足臨床應用的真實需求。
因合生物在未來將繼續堅持將 AI 和早篩相結合，逐步增加包括影像學、血清學、家族史、個人史和既往史等在內的多種因素，並從肺癌單一癌種逐步發展到多癌種，以切切實實地提高癌症早診早篩的靈敏度和特異性，在不久的將來有望讓癌症成為一種可治癒的慢性病。
編者：Candice 校對：Eric 審核：Mark
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