白血病治療耐葯怎麼辦？新療法「從抗體開始」，根除癌細胞

在影視劇中，白血病一度是「絕症」的代名詞。其中急性白血病進展很快，若不治療，生存期很短。

急性白血病通常又可分為急性淋巴細胞白血病(ALL)和急性髓細胞白血病(AML)。急性淋巴細胞白血病(ALL)是一種起源於淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性血液腫瘤，約佔成人白血病的1/5，也是最常見的兒童癌症之一。

不過，成人ALL的療效明顯不如兒童。雖然新的免疫療法有助於提高存活率，但不少成人患者對現有治療方案沒有反應。這類難治性或複發性ALL成人患者的5年總生存率低於10%，藥物相關毒性和耐藥性在這些患者中也更為「猖獗」。他們迫切需要新的治療方案。

為此，美國凱斯西儲大學醫學院的研究人員開發了一種新的聯合治療方案，可以顯著增強免疫系統的抗癌能力，治療耐藥性急性淋巴細胞白血病。

該方案包括一種新的抗體藥物，旨在將自然殺傷(NK)免疫細胞吸引到癌細胞中。這種抗體在治療後30分鐘就能特異性地附著在癌細胞上，並能持續附著兩天，作為吸引NK免疫細胞的標誌。研究人員能夠通過在治療方案中添加第二種抗癌分子藥物，來最大限度地提高抗體的療效。

早期使用抗體，白血病幾乎被根除

一旦該抗體附著在急性淋巴細胞白血病細胞表面的特定蛋白(B細胞活化因子，BAFF-R)上，NK細胞也會附著在該抗體上。抗體通過與NK細胞表面常見的第二種蛋白(CD16)與NK細胞連接。它就像一座橋樑，把NK細胞和癌細胞連接起來，讓其能夠快速摧毀癌細胞。

凱斯綜合癌症中心Reshmi Parameswaran博士團隊創建了一個新的急性淋巴細胞白血病小鼠模型，並植入從人類患者身上採集的耐葯癌細胞。然後在疾病發展過程中測試療法--從抗體開始。

研究人員發現，如果在疾病發展的早期就開始用抗體治療小鼠，白血病幾乎被這種治療方法根除了;然而，如果在腫瘤長到一定程度並形成有利的微環境後才進行治療，單憑抗體治療的效果就會差很多。

隨著癌細胞的生長，它們分泌的分子擾亂和混淆了人體的自然免疫反應。腫瘤形成後，其周圍區域，即腫瘤「微環境」，可以包含無數抑製免疫細胞的分子。研究小組在小鼠的血液中發現了異常高水準的抑製分子--TGF-beta。通過進一步觀察發現，癌細胞直接分泌TGF-beta，隨著時間推移，這種物質在腫瘤微環境中積累，形成對抗自然殺傷細胞的防禦屏障。腫瘤微環境中的TGF-beta抑製了NK細胞一半以上的殺傷癌細胞的能力。

BAFF-R抗體聯合TGF-受體抑製劑，威力猛增

「腫瘤微環境對NK細胞的殺傷能力有明顯的負面影響，」Parameswaran說，「因此，我們在抗體治療方案中添加了一種TGF -受體抑製劑。」

研究人員指出，這兩種療法的結合增強了對急性淋巴細胞白血病細胞的殺傷力，即便疾病已經惡化。BAFF-R抗體和TGF-受體抑製劑聯用，使NK細胞的抗癌活性增強35%。研究人員也在注射了4個不同病人的ALL細胞的小鼠模型上，證實了該組合療法的療效。

BAFF-R抗體和TGF-受體抑製劑的聯合治療，對晚期ALL患者而言是一種很有前景的新方案，尤其是那些對現有治療方案沒有反應的成人患者，將可從中受益。並且，數據表明，這種附著在癌細胞BAFF-R上的抗體，對老年患者可能更有效。

這種定製的BAFF-R抗體目前正在進行兩項臨床試驗，用於治療某些自體免疫性疾病、類風濕關節炎。TGF-beta抑製劑最近在一項針對晚期實體腫瘤的首次人體臨床試驗中進行測試。

新研究提供了關鍵的臨床前數據，為後續在人體臨床試驗中聯合使用這兩種療法提供了依據。希望新療法能夠早日應用於臨床，讓更多白血病患者獲益。