專家，晚期非小細胞肺癌，靶向葯怎麼選？—抗癌管家

抗癌管家提示：好大夫在線：晚期非小細胞肺癌，選擇靶向葯時需要考慮哪些因素？

李峻嶺教授：現在肺癌的治療已經進入個體化治療時代，它的標誌就是根據驅動基因來選擇靶向治療。目前比較常見的驅動基因是表皮生長因子受體，即EGFR。所謂靶向治療就是一定要有驅動基因存在，才能針對這個基因選擇靶向藥物，EGFR驅動基因對應的靶向藥物，是表皮生長因子受體拮抗劑，也稱TKI類藥物。

第二類常見的驅動基因是間變性淋巴瘤激酶，即ALK，其對應靶向藥物就是ALK抑製劑。除了這兩個驅動基因外，現在還發現了其他的驅動基因，如ROS1重排、RET重排、HER2 20號外顯子插入突變，以及BRAFV600E突變等，目前都有相應的靶向藥物進行治療。

總而言之，肺癌可以看成是一組病，裡麵包含了很多類型，如果肺癌患者需要進行靶向治療，一定要找到它的驅動基因，針對該基因採用相應的靶向藥物。如果肺癌患者沒有驅動基因或者驅動基因狀態不明確，這時進行靶向治療可能反而有傷害，影響患者的生存期和生活品質。

好大夫在線：有吸煙史的患者如何選擇靶向葯？

李峻嶺教授：中國是一個吸煙大國，肺癌第一位的致病因素就是吸煙。然而，EGFR基因突變在吸煙的肺癌患者中，發生率稍微偏低。我們做過一些臨床的流行病學調查發現，一個重度吸煙的肺癌患者，EGFR突變率大約為30%；如果患者不抽煙，且是一個女性肺腺癌患者，EGFR突變率大約為60%。

但是在臨床上醫生不能根據患者吸煙與否，來選擇是否給患者進行靶向治療。因為吸煙的患者中也有相當一部分存在驅動基因的改變，那麼，對於這樣的患者，也應該進行靶向治療。

好大夫在線：男性和女性肺腺癌患者，選擇的靶向葯相同嗎？

李峻嶺教授：過去我們將亞裔、女性、不吸煙的肺腺癌患者認為是靶向治療的優勢人群，這些患者發生EGFR突變的概率比較高。百度 抗癌管家，立即加群和全國病友交流學習。臨床上很多醫生、患者以及家屬比較關心，是否能夠根據臨床上的優勢人群，不做基因檢測就進行靶向治療。事實上，現在不推薦。因為雖然女性發生EGFR突變的概率可能比男性高一些，但我們還是要進行基因檢測。只要有基因突變，無論男女都需要做靶向治療。

好大夫在線：對於EGFR突變患者，肺癌如果出現轉移，如腦轉移、骨轉移等，用藥是否有不同？

李峻嶺教授：用藥會有一些不同。醫生給患者推薦某種藥物，主要是基於醫生自己對這種藥物的熟悉程度。另外，也與患者對這種藥物的耐受情況有關。此外，用藥也和患者的病情有關，比如是否存在有癥狀的腦轉移等。當出現有癥狀的腦轉移時，我們希望用一些更容易突破血腦屏障的藥物。

雖然存在一些細微的不同，但總體上如果患者存在EGFR突變，使用EGFR突變的TKI藥物應該都是有效的。

好大夫在線：如果合併其他慢性病，如冠心病、糖尿病、慢阻肺、腎病、肝病等，跟靶向葯會有衝突嗎？可以用哪些葯？

李峻嶺教授：肺癌是老年人群比較多見的惡性腫瘤，隨著年齡的增長，老年患者可能出現一系列伴隨的疾病，比如心腦血管疾病、糖尿病、慢阻肺，或者其它的一些臟器功能受損等。在這種情況下，選葯時要規避不良反應。

如果肺癌患者伴隨慢阻肺，用TKI類的靶向藥物有可能引起間質性肺疾病，所以盡量不用。另外，如果患者肝臟儲備能力比較差，這時盡量不要選可能會加重肝臟負擔的藥物。目前臨床上使用的多種第一代靶向藥物中，它們的不良反應和耐受情況是有差別的。

好大夫在線：對於身體比較虛弱的患者，如高齡老人等，選葯時需要注意什麼嗎？

李峻嶺教授：中國逐漸進入老齡化時代，老年肺癌的發生率比較高。但通常我們不會只根據年齡因素，來決定給患者用什麼治療。一般我們會對老年患者進行綜合分析，包括患者的耐受情況，以及伴隨其他疾病的情況。

因為老年人的臟器儲備功能比較差，所以可能在治療的同時，要給老年患者更多的支持治療，盡量減少老年患者各種臟器的負擔。

好大夫在線：肺癌患者使用靶向葯大約需要花費多少錢？

李峻嶺教授：這是一個關於治療經濟學的問題，首先我們希望患者從治療中能夠受益。目前針對EGFR突變的TKI類靶向藥物，其花費在12000~20000元/月。服藥4~5個月時，如果患者的病情得到很好的控制，而且沒有出現不可忍受的不良反應，這時可以申請慈善贈葯，以後治療的藥物由慈善機構免費提供。

當然，每種EGFR-TKI靶向藥物有相應的項目醫生，患者需要找當地的項目醫生，由他對患者的疾病進行評估，認為患者繼續吃這種葯是有好處的，才能申請慈善贈葯。

好大夫在線：這些靶向藥物能夠醫保報銷嗎？

李峻嶺教授：有些省份的醫保是可以報銷的，例如新疆、內蒙古、廣東等。但是，目前北京還沒有將靶向藥物納入醫保報銷範疇。

好大夫在線：靶向葯需要服用多久？中間可以間斷嗎？

李峻嶺教授：事實上，靶向藥物是不能隨便停葯的，如果某種靶向葯對患者治療有效，患者的耐受性也比較好，應該要一直吃下去。靶向葯停葯的標準有兩點：第一，患者疾病進展了，即這種藥物對疾病控制已經沒有作用了；第二，藥物毒副反應太大，患者不能耐受。對於藥物的耐受性是因人而異的，有些藥物的不良反應是不停流眼淚；有的是臉上長皮疹；有的則是出現腹瀉。當出現這些副反應，患者不能承受時，醫生需要考慮停葯或者減量，甚至換成另外一種副反應比較小的靶向藥物。

好大夫在線：服用靶向葯的過程中，為什麼要做檢查？

李峻嶺教授：作為一個臨床醫生，治療患者時要有一個整體的觀念，即從頭治到尾。那麼，當患者從目前的治療中獲益時，醫生如何知道呢？第一，詢問患者自己的感受；第二，進行檢查評估。而評估包括兩方面：一方面是進行影像學檢查，查看腫瘤是否縮小；另一方面則需要評估治療的安全性，觀察病人是否出現嚴重的不良反應，例如當患者出現肝損害時，可能需要停葯。一般，服用靶向葯過程中，我們平均每兩個月給患者做一次評估。

好大夫在線：服用靶向葯的過程中，需要做哪些檢查？

李峻嶺教授：檢查包括兩方面：一方面是影像學的檢查，需要做腦部MRI、胸部CT等。因為隨著治療時間的延長，很多肺癌患者可能會出現顱內轉移。由於大腦存在血腦屏障，葯吃進去以後，穿過血腦屏障進入腦部後，濃度會偏低。因此，需要做上述影像學檢查，評估是否發生了腦轉移。另一方面，需要給患者抽血化驗，查看臟器功能的情況。

好大夫在線：用藥後如果效果不好，是否需要換藥？

李峻嶺教授：用藥後效果不好也需要個體化的評估。如果患者的整體病情控制得非常好，只是出現了腦膜轉移或者顱內轉移，這時建議患者繼續服用靶向藥物，但可能會給患者換一種進到顱內後濃度比較高的藥物。如果患者顱內轉移後出現癥狀，則要做局部的放射治療；如果出現腦膜轉移，則建議做鞘內注射。

好大夫在線：肺癌靶向治療為什麼會耐葯？耐葯的幾率大嗎？

李峻嶺教授：肺癌靶向治療，耐葯的發生率基本上是100%。因為目前肺癌靶向治療作用原理，就是抑製腫瘤的信號傳導，百度 抗癌管家，立即加群和全國病友交流學習。造成腫瘤生長停滯、細胞萎縮或者壞死。然而，一種靶向藥物是針對癌細胞的某一個蛋白、某一個分子起作用，所以只能抑製腫瘤生長的一條通路而已。當一條通路受到抑製時，腫瘤細胞會自尋新的「生路」，選擇其他通路合成自身生長所需要的物質，久而久之，分子靶向藥物就失去了作用，從而產生耐藥性。

實際上，靶向葯治療腫瘤的過程，也是腫瘤細胞逃避打擊的過程。從某種意義上講，經過多重治療之後，篩選下來的腫瘤細胞，可能是非常頑固、十分耐葯的。因此，就目前的靶向藥物而言，耐葯幾乎一定會發生，只是時間長短不一樣。有的原發性耐葯，服藥一個月後疾病就進展了；有的可能持續十年才會出現疾病進展。

另外，有些患者出現耐葯的表現為腫瘤局部進展，這時做局部的處理即可；如果患者出現了有癥狀的、大面積的、快速的疾病進展，此時我們就需要調整治療方案，不建議再繼續這種靶向治療。

好大夫在線：如何判斷靶向葯是否出現耐葯？

李峻嶺教授：目前判斷耐葯的標準有兩條：第一，原有的腫瘤病灶增大，且超過一定的範圍；第二，出現新的腫瘤病灶。兩條中出現任何一條均可判斷為耐葯。

值得注意的是，現在臨床上腫瘤耐葯的評估還是按照過去使用化療藥物的評估標準，即根據腫瘤直徑的大小改變，有無新的病灶出現等。

但是在靶向治療時代，如果患者原本腫塊就已經很大，經過靶向治療後腫塊可能變得很小。所以，目前對於靶向治療有效的評估，是按照和靶向治療最佳療效時相比，如果腫瘤長大了一點，但是比靶向治療前體積還是小很多，這時說明患者疾病緩慢進展，此時仍然建議患者繼續靶向治療，直到出現一些癥狀再進行調整。

好大夫在線：出現耐葯後，增加用藥劑量有用嗎？

李峻嶺教授：增加用藥劑量是治療方法之一，如果靶向藥物的濃度低，可能需要更多的藥物濃度來抗衡腫瘤。現在發現，體重指數（BMI）偏高的患者，靶向治療的療效比體重指數偏低的要差一些，這可能和藥物的濃度有關係。

好大夫在線：耐葯後如何換藥？

李峻嶺教授：如果患者確實出現耐葯，最好的方法就是再做一次病理活檢，進行相應的基因檢測。現在較多採用第二代DNA測序技術，能夠大概了解患者發生耐葯的原因。比如EGFR突變患者服用靶向葯後出現耐葯，50%~60%是因為再次發生基因突變，這種突變為T790M突變，此時患者用第三代靶向藥物效果是非常好的。

還有10%的患者發生耐葯是因為C-MET基因擴增，這時建議繼續使用原來的靶向藥物，再加上MET抑製劑。此外，還有一些患者會出現病理轉化，比如由原來的非小細胞肺癌轉化成小細胞肺癌，這時就需要按小細胞肺癌的方案進行治療。

好大夫在線：EGFR抑製劑有幾種，如果對這幾種靶向葯都耐葯了怎麼辦？這時候再用化療還有效嗎？

李峻嶺教授：化療是一種非常重要的治療手段。如果患者的後續生存時間是30年，那麼化療應該貢獻了10年時間，即化療效果佔總療效的1/3。百度 抗癌管家，立即加群和全國病友交流學習。然而，現在的問題是患者服用靶向藥物後感覺非常好，每天隻用吃一片葯，而且沒有打化療時的不良反應，因此，潛意識裡會盡量推遲做化療的時間。

但是，由於化療毒副反應大，等患者真正接觸化療時，發現身體變得比較虛弱了，不能再承受化療。因此，醫患之間需要進行良好的溝通，在患者的身體狀況還不錯，但疾病已經進展需要化療時，儘快將治療方案轉成化療。因為化療一段時間後，可能再次使用靶向藥物仍然有效。

好大夫在線：靶向治療是否能聯合化療使用？患者的生存期是否會延長？

李峻嶺教授：之前有臨床研究，將服用靶向葯後疾病進展的肺癌患者分為兩組，一組繼續用靶向治療，且在此基礎上聯合化療。另一組不再使用靶向藥物，直接進行化療。目前為止，一些證據水準比較高，受到認可的臨床研究顯示，在靶向葯出現耐葯後，不推薦化療和靶向藥物同時使用。

好大夫在線：對於存在EGFR突變的患者，靶向藥物是否能夠與放療同時進行？

李峻嶺教授：目前正在做「靶向放療」的嘗試，即用靶向葯代替全身化療，來和放療進行聯合使用。我認為這是一個非常好的趨向，將來EGFR突變的患者，如果耐葯後只是局部出現疾病進展，而且因為存在鎖骨上對側肺門淋巴結轉移不適合做手術，身體又不能耐受同步放化療，此時做靶向放療是比較好的選擇。

另外，當肺癌患者出現腦轉移時，由於靶向藥物能夠通過血腦屏障，較高濃度進入腦部，這時靶向葯聯合放療，兩者之間有協同作用，能夠促進療效。

好大夫在線：抗血管生成藥物是什麼？EGFR抑製劑是否能夠與抗血管生成藥物聯合使用？

李峻嶺教授：抗血管生成藥物是一種影響腫瘤微環境的藥物，它的作用有三點：

第一，阻斷了腫瘤的新生血管，使得腫瘤的營養供給被阻斷了，這樣腫瘤細胞就會缺乏營養，無法生長；

第二，腫瘤組織中的血管是雜亂無章的，抗血管生成藥物可以使這些血管達到正常化；

第三，抗血管生成藥物降低腫瘤間質（腫瘤組織中除了腫瘤細胞外的其他成分，包括血管、結締組織等）的壓力，使得全身的藥物能夠很好地進入腫瘤組織中，繼而發揮作用。

目前一些臨床研究提示，EGFR突變的患者，將EGFR抑製劑如厄洛替尼與抗血管生成藥物貝伐單抗聯合使用，患者從開始治療到出現腫瘤擴大、轉移的時間（即無進展生存期），可以達到一年半，因此這種聯合治療應該是一個非常好的苗頭。但是這種聯合治療由於藥物價格昂貴，病人要支付更多的費用。

好大夫在線：聯合用藥的副作用是否會增加？

李峻嶺教授：聯合用藥後副作用肯定會增加，目前比較常用的抗血管生成藥物，如貝伐單抗，在非常少的患者中能夠引起高血壓、出血和蛋白尿。因此，患者選擇聯合用藥需要非常謹慎。

好大夫在線：抗血管生成藥物聯合培美曲塞治療，是否有效？

李峻嶺教授：目前對於非小細胞肺癌中的非鱗癌患者，化療常常推薦使用培美曲塞和鉑類藥物聯合使用。而如果患者沒有抗血管生成藥物的禁忌症，在此基礎上再聯合抗血管生成藥物，可以使患者從開始治療到出現腫瘤擴大、轉移的時間（即無進展生存期）得到非常好的延長。

好大夫在線：找您看病或顧問，需要提供哪些資料？有什麼注意事項？

李峻嶺教授：患者最好能夠把在當地做的所有檢查都帶過來，如病理報告是非常重要的。此外，患者之前治療的方案和療效等資料也盡量帶來。

因為到我這兒來看病的很多患者，都是經過了多重治療的，就診時希望得到一個相對適合自身的治療方案。而我則需要參考以前患者接觸過的治療來提供一個新的方案。如果我對患者以前的治療不知道或者不太熟悉，很可能制定出一個患者以前用過的方案，這樣患者就等於跑了冤枉路。

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