Neoantigen新生抗原帶來免疫細胞治療的突破進展

令人興奮的Neoantigen（新生抗原）細胞療法

這是一位43歲的晚期膽管癌患者，已經接受過多種化療方案的治療，均告失敗。不幸中的萬幸，患者參與了一項美國國家癌症中心主持的免疫細胞治療臨床試驗。醫生首先切除了患者身上的一個肺轉移灶，從這個肺轉移灶裡分離得到了足量的淋巴細胞。隨後，主管醫生拿一定數量的組織切片，去做了全外顯子組測序，發現該患者一共有26個有意義的基因突變，這些基因突變不少都會合成異常的蛋白質，而這些異常的蛋白質，就有可能會引起人體免疫系統的注意。

美國國家癌症中心的科學家，接下來的做了一件非常具有開創性的事情：他們將所有基因突變導致的異常的蛋白質片段，用人工的手段合成出來，然後將患者腫瘤組織中分離出來的淋巴細胞，與攜帶有這些異常蛋白質片段的細胞共培養，看看到底哪些淋巴細胞能特異性地識別這些異常的蛋白質片段——經過複雜而嚴謹的測試，科學家們發現，這位病友腫瘤組織中分離出來的一部分CD4陽性T細胞，的確能識別其中一個異常的蛋白質——ERBB2IP。

這下子，所有科學家都很興奮，感覺像找到了寶貝一樣。他們將這群能識別ERBB2IP基因突變所產生的異常蛋白質的T淋巴細胞擴增、激活，重新回輸給了奄奄一息的患者。第一次回輸的細胞裡，具有特異性識別能力的細胞大約佔25%，細胞回輸後，病人的腫瘤開始縮小了，並且穩定了大約1年半的時間。

腫瘤再次進展以後，主管醫生提高了回輸細胞的純度：第二次回輸的細胞中，95%的細胞都是具有特異性能力的細胞。奇蹟再次出現：病人身體裡全身各處的病灶，再次出現明顯的縮小，一段時間後，最終達到了完全緩解，腫瘤完全消失。

膽管癌是一種極端難治的病，這個病人在化療等常規治療失敗後，靠淋巴細胞回輸，就獲得了完全緩解，療效維持了數年，堪稱奇蹟！

普遍存在於腫瘤裡的Neoantigen（新生抗原）

癌細胞在發生髮展過程中，會產生很多基因突變，部分基因突變也會產生正常組織、正常細胞所沒有的蛋白質，這些蛋白質，很有可能也會激活免疫系統，並引來免疫系統對癌細胞的攻擊。這些能激活免疫系統（能被免疫細胞所識別）的、由癌細胞基因突變所產生的異常蛋白質（異常抗原），就是Neoantigen（新生抗原）。

2015年12月，同一研究團隊在《科學》上發表重磅文章，他們利用類似的方式，檢測了10個消化道腫瘤患者的組織，發現其中9個病友，都能找到1-3個以上的、能被自身免疫系統識別的基因突變導致的異常蛋白質。該研究團隊甚至在一個腸癌的患者體內，發現著名的KRAS突變也可以成為為Neoantigen（KRAS突變是史上最惡性、最難對付的致癌突變）。因此，學術界估計，絕大多數病友的腫瘤，應該都能找到或多或少的Neoantigen。一般而言，患者腫瘤組織中基因突變的總數越多（也就是TMB越高），那麼他所攜帶的Neoantigen也越多。

個性化的Neoantigen（新生抗原）疫苗為腫瘤患者帶來新的希望

如果能找到Neoantigen，又有什麼用呢？2017年7月13日，Nature雜誌同一天發布了兩項基於Neoantigen的腫瘤疫苗治療惡性黑色素瘤的成功案例。德國的Carmen Loquai教授和?zlem türeci教授，利用Neoantigen所對應的RNA做疫苗，一共治療了13例病人。在接種了疫苗後，所有患者體內都產生了針對neoantigen的免疫反應。8位局部晚期接受了手術治療的病友，其無複發生存時間明顯延長，疫苗的注射相當於大幅度推遲乃至預防了腫瘤的複發；另外5位患者為晚期惡性黑色素瘤患者，其中的2位在單獨接受疫苗注射後，出現了腫瘤明顯縮小，達到了客觀有效；另外一位病友接受了疫苗聯合PD-1抗體治療，腫瘤完全緩解。

同一天，哈佛大學的Catherine J. Wu教授帶領的團隊，利用Neoantigen所對應的抗原肽做疫苗，也成功報導了治療惡性黑色素瘤的案例。他們入組了20位局部晚期或者晚期的惡性黑色素瘤患者，在這20位患者中一共找到了97個Neoantigen，製備成了個性化腫瘤疫苗，應用給相對應的患者。最後一共有6名患者，最終真正接受了治療（其他病友拒絕冒險或者由更常規的治療還可以試一試，沒有同意參與這個全新的治療試驗組），4名患者在接受疫苗注射25個月後未出現複發；另外2名出現複發的病友，隨後接受了PD-1抗體治療，均實現了腫瘤完全緩解，並且在他們的身體裡檢測到了針對Neoantigen的特異性免疫細胞。目前，日本的國立癌症中心和美國在同時進行利用新生抗原疫苗治療癌症的試驗，一些癌症治療專科也開始了實驗性的臨床治療，與PD-1抗體藥物不同，日本就醫網期待這些新生抗原的個性化治療能為多數癌症患者帶來希望。

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