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費城兒童醫院(CHOP)和賓夕法尼亞醫學院的一個研究小組利用CRISPR基因編輯技術，在一種動物模型中成功地阻止了一種致命的肺部疾病。這種動物模型中，一種有害的突變會導致幼體出生後幾小時內死亡，相關研究成果於近日發表在《Science Translational Medicine》上，這項概念驗證性研究表明，子宮內編輯可能是一種在出生前治療肺部疾病的很有前途的治療新方法。
圖片來源： Science Translational Medicine
「發育中的胎兒有許多先天屬性，這使得它成為治療基因編輯的一個有吸引力的受體，」該研究的共同領導者William H. Peranteau博士說道，他是CHOP胎兒研究中心的研究員，也是CHOP胎兒診斷和治療中心的兒科和胎兒外科醫生。「此外，基因編輯在妊娠中晚期(即出生前)以及不可逆病理過程中治癒或減輕疾病的能力是非常令人興奮的。這對於影響肺的疾病來說尤其如此，因為在剛出生時肺的功能相當重要。」
研究小組希望解決的肺部先天疾病包括表面活性蛋白缺乏、囊性纖維化和α-1抗胰蛋白酶等，這些疾病的特徵是新生兒出生時會發生呼吸衰竭或慢性肺部疾病，而目前可供選擇的治療方法很少。約22%的兒科住院病例是由呼吸系統疾病引起的，儘管科學家們在治療方面取得了一定進展，對其分子誘因的認識也有所加深，但先天性呼吸系統疾病往往是致命的。而由於肺是一個與外界環境直接接觸的屏障器官，因此靶向遞送糾正缺陷基因的藥物是一種很有吸引力的治療方法。
賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院心血管醫學教授、該研究的共同領導者Edward E. Morrisey博士說:「我們想知道這種方法是否可行，其關鍵在於如何引導基因編輯器瞄準排列在肺部氣道上的細胞。」研究人員發現，在胎兒發育過程中，準確地向羊水中注入CRISPR基因編輯器可導致小鼠肺部發生有針對性的變化。他們在老鼠出生前4天將基因編輯器引入老鼠體內，這與人類的妊娠晚期相似。研究結果發現編輯率最高的細胞為肺泡上皮細胞和排列在肺氣道內的氣道分泌細胞。
在2018年，由Morrisey領導的一個研究小組發現了肺泡上皮祖細胞（AEP)譜系，它被嵌入到了一個更大的肺泡2型細胞群中。這些細胞產生肺表面活性物質，可以降低肺部的表面張力，防止它們隨著每次呼吸而塌陷。AEPs是肺內一種穩定的細胞類型，在損傷後會迅速複製，使肺泡內壁再生，恢復肺的氣體交換能力。
在第二個實驗中，研究人員使用產前基因編輯技術，在小鼠模型中降低了肺間質疾病——表面活性蛋白C (SFTPC)缺陷的嚴重程度。未經治療的攜帶這種突變的小鼠在出生後數小時內全部死於呼吸衰竭。相比之下，產前基因編輯使突變的Sftpc基因失活，可以使超過22%的動物的肺形態和存活率得到改善。未來的研究將致力於提高肺上皮組織基因編輯的效率，以及評估將基因編輯技術傳遞給肺的不同機制。
Morrisey表示:「人們還在探索不同的基因編輯技術，也許我們有一天能夠糾正嬰兒遺傳肺部疾病中觀察到的確切突變。」Morrisey最近正在與Peranteau Kiran Musunuru醫學博士領導的研究小組進行合作,該研究展示了在小鼠模型中通過子宮內基因編輯來拯救一個致命的代謝肝病的可能性，這是第一次在子宮內CRISPR介導的基因編輯阻止致命動物代謝紊亂。
與該研究類似，Peranteau說道:「目前的研究是一個概念驗證性研究，強調了產前治療令人興奮的未來前景，包括利用基因編輯和替代基因療法來治療先天性疾病。」
原始出處：Wilmington, DE el al.In utero gene editing for monogenic lung disease," Science Translational Medicine (2019). DOI: 10.1126/scitranslmed.aav8375
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