靶向RNA 小分子藥物治療癌症取得突破

隨著科學家們對導致不同疾病的基因變異的了解日益深入，他們下一步正在努力解決的問題是：我們能夠使用基因編輯技術來治癒這些疾病麽？CRISPR-Cas9等基因編輯技術因此得到了業界的廣泛重視。除此以外，Ionis Pharmaceuticals等公司也在使用反義RNA技術來靶向與多種疾病相關的mRNA。

而在佛羅裡達的斯克裡普斯研究所(Scripps Research Institute)的Matthew Disney教授選擇的是另外一種方法，他致力於開發一種基於小分子的RNA靶向工具，它能夠有選擇性地消除特定基因產物。

Disney教授開發的工具讓研究人員可能開發出治療遺傳疾病的小分子藥物，讓患者可以簡便地消除體內的有毒基因產物。這項研究發布在最近的《Journal of the American Chemical Society》雜誌上。

「這些研究像其它很多科學研究一樣，是基於接近十年的不懈努力。我們非常期待看到它的進一步應用，」Disney博士說：「這項研究進一步表明RNA確實是一個可行的成藥靶點。」

RNA是細胞內一組功能各異的分子，它們能夠解讀、調節或者表達DNA攜帶的遺傳資訊。在人類基因組中只有2%的序列編碼蛋白，但是有70-80%的序列會被轉譯成RNA。因此RNA可能提供更多的成藥靶點，但是直到最近，大多數研究人員認為RNA無法成藥，因為它們很小而且相對不夠穩定。

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Disney博士的實驗室多年來一直在利用電腦演算法來發現相對穩定的RNA，並且找出能夠與之結合的小分子化合物。在這項研究中，他的課題組在這一基礎上更進一步，將能夠與RNA特異性結合的小分子化合物與能夠激活細胞內常見的核糖核酸酶L(RNase L)的寡核苷酸序列連接在一起。RNase L是人體抗病毒免疫機制的重要一環。它在每個細胞中少量存在，通常RNase L的表達會在病毒感染後激增，它們可以幫助消滅病毒RNA，從而治癒疾病。

研究人員將名為Targaprimir-96的小分子化合物與激活RNase L的寡核苷酸序列連接在一起形成名為核糖核酸酶靶向嵌合體(ribonuclease-targeting chimeras， RIBOTAC)的新型小分子。Targaprimir-96是該實驗室在2016年發現的能夠與miRNA-96相結合的小分子。miRNA-96是一種能夠促進腫瘤細胞增生的微RNA致癌基因，它在難於治療的三陰性乳腺癌細胞中高度表達。實驗結果表明，這種新型小分子能夠在高度表達miRNA-96的三陰性乳腺癌細胞中激活RNase L，從而消除miRNA-96。這會導致促進細胞凋亡的FOXO1基因表達量升高，喚醒腫瘤細胞的自毀系統，從而激發腫瘤細胞的死亡。

利用細胞的RNA降解系統來喚醒身體殺傷腫瘤細胞的能力是治療癌症的一條新路。而且RIBOTAC技術在治療癌症和其它基因導致的疾病方面可能有更為廣泛的應用。

「這項技術可以將細胞的天然防禦系統用來銷毀導致疾病的RNA。我們知道在幾乎所有疾病中RNA都有關鍵性的作用，因此這項技術的應用前景非常廣泛。我們將聚焦於那些目前沒有有效療法或者預後不良的疾病，例如難於治療的癌症或者無法治癒的遺傳疾病，」Disney博士說：「我們非常期待看到我們和其它研究團隊能夠將這項技術帶向何方。」(生物谷Bioon.com）