癌症免疫治療的神經系統不良事件

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免疫檢查點抑製劑的神經系統副作用不可忽視。

（美國醫景網報導）耶魯大學醫學院的一項病例回顧顯示，檢查點抑製劑免疫治療因對晚期惡性腫瘤療效顯著、延長患者壽命而備受關注，但治療初期可出現罕見而嚴重的神經系統不良事件，表現出複雜的臨床癥狀。

研究人員表示，今後神經科醫生可能會遇到更多檢查點抑製劑引起的神經系統併發症，重要的是要立即識別併發症、管理併發症以減少發病率和傷殘率。

研究結果在第143屆美國神經病學協會（ANA） 2018年會上公布。

檢查點抑製劑免疫治療是癌症領域的裡程碑。美國食品藥品監督管理局最近批準了很多治療晚期惡性腫瘤的方法，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌。由於效果滿意，正在加速研究其他類型惡性腫瘤的免疫療法。

但在加速免疫系統的同時，免疫藥物也與自身免疫樣副作用有關。據報導，接受檢查點抑製劑治療的患者約2％出現嚴重的神經系統副作用。隨著免疫治療應用的增加，了解其可能的併發症非常重要。

較大規模的臨床試驗尚未報導過神經系統併發症，只是報導過皮膚、肌肉或風濕病系統的併發症，神經系統事件被認為罕見。

為了記錄和描述臨床癥狀和預後，研究者在2014至2018年耶魯紐黑文醫院神經肌肉和神經腫瘤診所納入18例患者，這些患者使用免疫檢查點抑製劑後出現了神經系統不良事件。

1例患者接受了atezolizumab（商品名Tecentriq，基因泰克）、4例接受了pembrolizumab（商品名Keytruda，Merck Sharp＆Dohme）、3例接受了ipilimumab（商品名Yervoy，百時美施貴寶）、3例nivolumab（商品名Opdivo，百時美施貴寶），7例ipilimumab和nivolumab的組合。

這些患者均有晚期惡性腫瘤，黑色素瘤最多（10例），其次是小細胞肺癌（4例）、非小細胞肺癌（3例）和Merkel細胞癌（1例）。

檢查點抑製劑治療後中位數32天（範圍：4~503天）發生神經系統不良事件。中樞神經系統（67％）比周圍神經系統（33％）不良事件更多。

最常見的神經系統事件是中樞性脫髓鞘疾病，發生在7例患者（28％）。這些事件的嚴重程度從2級（中度）到4級（危及生命）。

其他神經免疫相關不良事件包括肌無力綜合征（22％）、腦炎（17％）、垂體炎（17％）、神經病（11％）和無菌性腦膜炎（6％）。

聯合檢查點抑製劑治療組患者的神經系統不良事件發生率更高。

大多數患者（15例）同時伴非神經性免疫相關不良事件，包括皮膚病、胃腸道、肝臟、內分泌、胰腺、眼科、風濕病和肌肉骨骼事件以及疲勞和發熱。

神經毒性癥狀發作中位數7.5天后對患者進行不良事件的治療。所有病例停止免疫治療，改用高劑量皮質類固醇進行治療。大多數患者（16例，89％）對治療反應良好。9例患者需要靜脈注射免疫球蛋白治療。

對於大劑量皮質類固醇激素治療，患者一般在治療開始後即能迅速發生反應。5名患者癥狀完全消失，11名患者有殘留的神經系統併發症，2名沒反應，這2名無反應者存在感覺運動混合性軸索 - 脫髓鞘神經病變，會使治療反應延遲。

對於從併發症中恢復的患者，尚不清楚恢復檢查點抑製劑治療是否安全。一些研究建議，對於發生3級或4級神經毒性的患者，不能恢復治療。該研究中，2名患者能夠重新開始治療。

研究者表示，這兩名患者已經重新開始治療，並且耐受性很好，文獻表明重新啟動治療，不會誘發更嚴重的表型，但是他們的併發症容易複發。

ANA主席表示，免疫檢查點抑製劑的神經毒性是神經病學家需要多加關注的問題，這是一種新出現的神經系統綜合症，以後還會看到更多，因為檢查點抑製劑被越來越多地廣泛應用。這是一種有趣的現象，這些藥物會加速免疫系統，但同時產生神經系統問題。

即使只有5％患者出現這類併發症，也是限制免疫治療的重要因素，如果沒有這些併發症，對於那些患有黑色素瘤和肺癌的患者來說，免疫治療是非常有意義的。

以往關於神經系統不良事件的較大規模研究非常少。僅最近在ANA年會上報告了一項最新系統評價，描述了73例與ipilimumab、nivolumab或pembrolizumab治療相關的廣泛神經系統不良事件，這些不良事件包括，29％患者發生神經病變，25％發生肌炎、19％發生重症肌無力。95％患者使用免疫療法，但只有32％的患者完全康復，大約1/5患者死亡。

原文：Neurologic Adverse Events With Checkpoint Inhibitors in Cancer

作者：荷塘月影