實例解讀，如何應對失效的口服降糖葯？

引言

老年患者長期服用的降糖葯療效日漸變差，該如何應對？

合併糖尿病腎病的老年 2 型糖尿病患者，糖尿病病史 16 年，現服用二甲雙胍聯合長效促泌劑格列齊特，血糖控制不理想。下一步如何治療？

主任查房時，這個問題一拋出，引發醫生們的熱議。

「患者病程很長，胰島功能可能很差了，不能再用促泌劑，免得加速β細胞衰竭。」

「不如換成另一個長效磺脲類藥物吧，並且加用其它降糖葯！」有人建議。

「患者腎功能不好，目前磺脲類藥物已經療效不佳，換一個磺脲類也存在後續的繼發性失效，我認為應該使用胰島素治療！」也有醫生反駁道。

「患者低血糖風險高，認知能力差，胰島素不合適吧？」「磺脲類低血糖風險也不低呢！」

……

面對這樣一個棘手的病人，到底如何確定治療方案？看到開頭，你能猜中結尾嗎？

病歷資料

患者男性，現年 90 歲。

現病史：患者於 1991 年出現無明顯誘因口渴，每日飲水量達 3500 ml，多尿，有泡沫、異味，四肢乏力，體重下降。測空腹血糖 12.2 mmol/L，糖化血紅蛋白 9.7%，當地醫院診斷為「2 型糖尿病」。而後服用格列齊特、二甲雙胍治療，口渴、多尿、乏力緩解不明顯，血糖控制也不理想。為求進一步診治於 2007 年來我院就醫，測隨機血糖 14.7 mmol/L，糖化血紅蛋白 9.7%，蛋白尿+++。

既往史：高血壓、高血脂、攝護腺增生、腰椎骨質增生、腦動脈硬化。

家族史：家中無糖尿病史。

查體：體溫 36.5℃，心率 82 次/分，呼吸 20 次/分，血壓 136/80 mmHg。心肺查體正常。

實驗室檢查：隨機血糖 14.7 mmol/L，糖化血紅蛋白 9.7%，尿蛋白+++。

診斷：2 型糖尿病，糖尿病腎病、高血壓病、高脂血症、攝護腺增生

診治經過：

1）該患者為老年男性，來我院就診時有 16 年糖尿病史，既往應用長效促泌劑血糖控制欠佳，且合併糖尿病腎病。

2）2007 年降糖方案調整為格列喹酮 90 mg/d、腎復康片，治療 8 周後，血糖明顯改善，但仍未達標，調整格列喹酮劑量至 120 mg/d，而後癥狀明顯改善，尿蛋白消失。空腹血糖 6.9 mmol/L，餐後血糖 9.1 mmol/L，糖化血紅蛋白 6.9%。

3）服用格列喹酮 120 mg/d 至 2017 年 4 月，發現血糖再次升高：空腹血糖 8.1 mmol/L，餐後血糖 12.3 mmol/L，糖化血紅蛋白 8.7%。再次調整格列喹酮劑量至 180 mg/d，治療 4 周後，空腹血糖控制在 6.5 mmol/L，餐後血糖控制在 8.7 mmol/L，糖化血紅蛋白 6.7%，並維持至今，無低血糖出現。

病例點評

郭富桃

衡陽市五醫院副主任醫師

內科副主任醫師，副教授，擅長呼吸、消化、糖尿病。

曾任衡陽市內分泌委員會、糖尿病專業委員會常務委員。

1992 年 10 月至 2001 年 9 月：衡陽市五醫院內科任主治醫師、內科主任、業務副院長。

2001 年 9 月至今：衡陽市五醫院內科副主任醫師，糖尿病專科負責人。

病例特點

1）高齡，糖尿病病程長；
2）既往合併糖尿病腎病；
3）空腹及餐後血糖均升高；
4）應用二甲雙胍聯合長效促泌劑格列齊特療效不佳。

患者的治療需求

1）患者病程長、β 細胞功能減退嚴重，需促胰島素分泌治療；

2）患者伴有餐後血糖高、血糖波動大、低血糖風險高，治療應兼顧空腹餐後，減少血糖波動，保持降糖與預防低血糖二者的平衡；

3）患者認知功能和自我管理能力下降、依從性差，盡量選擇簡單治療方案；

4）患者伴有糖尿病腎病，治療還需兼顧併發症的改善。

降糖方案的調整依據

那麼，接下來選用何種降糖藥物呢？

患者合併糖尿病腎病，兼有空腹餐後血糖升高，年齡較大，不良反應發生風險高。應選擇對腎功能影響小、可使患者安全達標、能模擬生理胰島素分泌的藥物，同時應簡化治療流程以增加患者順應性。

血糖控制的合理目標

2017 版《中國 2 型糖尿病防治指南》建議，有嚴重低血糖史、預期壽命較短、有顯著的微血管或大血管併發症的患者，血糖控制目標應放寬，如糖化血紅蛋白（HbA1c）<8.0%¹。2018 年《中國老年 2 型糖尿病診療措施專家共識》也建議，伴有中等程度併發症及伴發疾病，有低血糖風險、自我管理能力欠佳的老年糖尿病患者，HbA1c 控制在 7.0%～8.0%，空腹血糖<7.5 mmol/L，餐後 2 小時血糖<11.1 mmol/L²¹，但要求其能滿足上述治療需求。

磺脲類藥物長期刺激 β 細胞的胰島素分泌，

會不會加重其衰竭，從而引起繼發性失效？

英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結果表明，使用磺脲類、二甲雙胍或單純飲食治療，β 細胞功能都會隨病程進展呈進行性衰竭，但使用磺脲類藥物治療的患者保留的β細胞功能更多（圖 1）³。

圖 1 飲食控制、二甲雙胍 vs 磺脲類藥物方案下的

β 細胞功能

因此，磺脲類不會加速 β 細胞功能衰退⁴。此外，磺脲類繼發性失效的發生還與胰島素抵抗增加、磺脲類受體的不敏感及傳導通路異常、自身免疫反應及基因多態性有關⁵，沒有證據證明和磺脲類藥物有直接關係。

為何換用格列喹酮？

短效磺脲類藥物格列喹酮通過促進胰島素早期時相分泌，較好地模擬生理胰島素分泌模式，有效改善 β 細胞功能障礙⁶。一項研究納入 80 例老年 T2DM 患者, 予以格列喹酮治療 16 周後，發現無論空腹血糖、餐後血糖均下降基本達到滿意控制，HbA1c 平均下降 2.3%，HOMA-β 胰島素分泌指數明顯上升，表明格列喹酮可促進β細胞功能恢復（圖 2）⁷。另一項應用動態血糖監測系統評價格列喹酮對新發 T2DM 血糖波動的控制的研究表明，格列喹酮顯著降低餐後血糖波動，改善平均血糖控制水準⁸。

圖 2 格列喹酮用於老年糖尿病患者的臨床療效

格列喹酮通過促進胰島素早期時相分泌，降糖作用維持時間適中，低血糖風險相對較低⁶。國內另一項納入 537 例 T2DM 患者的回顧性分析表明，格列喹酮平均治療 4.5 年僅有 32 例發生輕中度低血糖反應, 無低血糖昏迷；且以上結果是在平均年齡 60 歲的老年人群中獲得, 顯示了格列喹酮極低的低血糖風險性（圖 3）⁹。

圖 3 格列喹酮單用及聯用低血糖發生風險

在腎臟安全性方面，格列喹酮僅 5% 經腎臟排泄，可用於輕、中度腎功能不全的糖尿病患者^1,6。2015 歐洲腎臟最佳臨床實踐（ERBP）亦推薦：糖尿病合併不同程度慢性腎臟病者全程均可使用格列喹酮，且無需調整劑量¹⁰。另外，格列喹酮還能通過改善已經受損的腎臟結構有效降低蛋白尿水準，延緩或逆轉糖尿病腎病的進展（圖 4）^11-12。

圖 4 格列喹酮對腎臟受損結構的修復

小結

患者因糖尿病腎病停用二甲雙胍；因控制不佳且患者年齡較大，將格列齊特調整為對腎臟影響小、低血糖發生風險低的格列喹酮，於 2007 年起始 90 mg/d（30 mg tid）後，基於上述依據和血糖監測情況逐漸調整至 120 mg/d，血糖控制良好達 10 年之久。之後結合血糖情況調整至推薦最大劑量 180 mg/d（60 mg tid）並維持至今，患者血糖達標，尿蛋白明顯減少直至消失，逆轉了糖尿病腎病的進度，無低血糖發生。

本例表明，格列喹酮在老年 T2DM 患者中的治療效果持久（本例長達 11 年），不加速胰島功能衰竭，無引起繼發性失效的證據，同時逆轉了糖尿病腎病使腎臟獲益，總體安全性良好，是此類人群長期用藥的優選藥物。

參考文獻：

1.中華醫學會糖尿病學分會. 中國 2 型糖尿病防治指南 (2017 版)[J]. 中華糖尿病雜誌, 2018, 10(1):4-67.
2.中國老年醫學學會老年內分泌代謝分會. 中國老年 2 型糖尿病診療措施專家共識 (2018 年版)[J]. 中華內科雜誌, 2018, 57(9):626-641.
3.U.K. Prospective Diabetes Study Group. Perspectives in Diabetes U.K. Prospective Diabetes Study 16 overview of 6 Years』Therapy of Type II Diabetes: A Progressive Disease. Diabetes, 1995, 44:1249-1258.
4.母義明，楊文英，朱大龍，等. 磺脲類藥物臨床應用專家共識 (2016 年版). 藥品評價, 2017, 14(1):5-12.
5.鄒華傑, 余學鋒. 如何看待磺脲類藥物的繼發性失效 [J]. 藥品評價, 2017(3):40-44.
6.中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會. 格列喹酮臨床應用中國專家共識 (2017 年版）[J]. 中華內分泌代謝雜誌, 2017, 33(5):363-366.
7.徐志剛. 糖適賓士療老年性 2 型糖尿病的療效觀察 [J]. 現代醫藥衛生, 2007, 23(19): 2872-2873.
8.應用動態血糖監測系統評價格列喹酮對新發 2 型糖尿病血糖波動的控制及其促泌作用 [J]. 中國糖尿病雜誌, 2012, 04(2):95-100.
9.王揚天, 趙明, 王燕燕, 等. 糖適賓士療 537 例 2 型糖尿病的臨床分析. 實用糖尿病雜誌, 2007, 3(1):35-37.
10.European Renal Best Practice. Clinical practice guideline on management of patients with diabetes and chronic kidney disease stage 3b or higher (eGFR <45 mL/min). Nephrol Dial Transplant, 2015, 30(1):1-142.
11.Ke JT, et al. Gliquidone decreases urinary protein by promoting tubular reabsorption in diabetic Goto-Kakizaki rats. J Endocrinol. 2014, 8, 220(2):129-41
12.魯怡然, 李婧嫻, 趙汝星, 等. 格列喹酮對糖尿病腎臟疾病改善作用的效果觀察 [J]. 中國糖尿病雜誌.2017;10:869-73