便宜又好用的腫瘤生物仿製葯，你了解有多少？

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生物仿製葯不是假藥，而是實實在在的真葯和好葯。

文丨維生素C

提到生物仿製葯，大家可能嗤之以鼻。在我國，一提「仿製」兩個字，人們往往聯想到山寨、盜版、非法等字眼。而國際上的生物仿製葯（biosimilar）卻是指對原研專利生物葯在其專利失去的市場獨佔權法律保護後，進行的合法仿製。從成分上來講，仿製葯與品牌葯相差無幾，是貨真價實的真葯。

我們先來了解一下概念：原研葯是指原創性的新葯，在全球最先提出申請，並獲得專利保護的藥品，一般有20年的保護期，在保護期內，其他企業不得仿製。要經過對成千上萬種化合物進行層層篩選、嚴格的臨床前和臨床試驗，才得以獲準上市。一般情況下，原研葯需要科研人員花費十幾年左右的研發時間和數十億美元的研發經費。新葯剛上市的時候，都伴隨著專利保護和品牌，因此新葯又叫「專利葯」或者「品牌葯」。

關於生物仿製葯是指是與已批準的生物原研葯相似的一種生物葯（包括疫苗、血液及血液成分、體細胞、基因治療、組織和重組治療性蛋白等）。它與原研葯具有相同的活性成分，在劑量、劑型、給葯途徑、安全性和有效性、質量、治療作用以及適應證上沒有顯著差異的一種仿製品。具有降低醫療支出、提高藥品可及性、提升醫療服務水準等重要經濟和社會效益的作用。

生物仿製葯的批準基於它與已經獲批的生物製品有高度相似的數據，並且在安全性、純度和效力方面沒有臨床意義上的差異。所以，單從藥效上來說，仿製葯肯定不是假藥，而是實實在在的真葯和好葯。

美國食品藥品監督管理局（FDA）批生物仿製葯主要看以下幾點是否與原研葯相同。包括：作用機理、給葯途徑、劑型、劑量規格、生產設備。

為促進我國生物製藥產業的健康、有序發展，國家葯監局及時組織藥品審評中心等技術部門，在借鑒世界衛生組織和國內外相關指導原則及國際生物類似葯成功研發案例的基礎上，結合我國生物葯研發的實際情況和具體國情，在2015年2月製訂發布了《生物類似葯研發與評價技術指導原則（試行）》。

目前我國已成為生物類似葯在研數量最多的國家，先後有近200餘個生物類似葯臨床試驗申請獲得批準，部分產品已完成Ⅲ期臨床試驗並提交了上市註冊申請。

2019年2月22日，國家藥品監督管理局批準了國內公司研製的利妥昔單抗注射液的上市註冊申請。該葯是國內獲批的首個生物類似葯，主要用於非霍奇金淋巴瘤的治療。

接下來我們來了解下幾個已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）或歐洲藥品管理局（EMA）批準的抗腫瘤藥物仿製葯。

利妥昔單抗是一種嵌合人/鼠單克隆抗體，能特異性地結合跨膜抗原CD20，這是一種蛋白質，被發現存在於大多數B細胞表面。在免疫相關疾病如類風濕關節炎（RA）中，過度激活的B細胞能刺激機體免疫系統攻擊健康細胞。B細胞也參與某些類型的血液系統癌症，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）。B細胞在許多發育階段均表達CD20，使得該蛋白成為一個很好的治療靶標。

由羅氏製藥旗下Genentech公司原研的利妥昔單抗（美羅華）於1997年獲得FDA批準上市，成為全球首個獲批用於臨床治療非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體。該葯歐洲專利已於2014年底到期，美國專利也於2018年到期。

據統計，全球有約二十多家公司在做利妥昔單抗的生物類似物。

Truxima（rituximab-abbs）：由韓國Celltrion公司開發，於2017年2月獲得EMA批準，成為歐洲獲批的首個利妥昔單抗生物仿製葯；於2018年11月28日通過FDA批準，也是首個FDA批準的利妥昔單抗生物仿製葯。

Rituzena（原Tuxella）、Ritemvia和Blitzima：這三種利妥昔單抗生物仿製葯也是由韓國Celltrion公司開發，於2017年7月13日獲得EMA上市許可，三者在適應證方面略有不同。

Rixathon和Riximyo：兩者均由諾華旗下Sandoz公司研製，於2017年6月15日獲得EMA批準。前者被批準用於原研利妥昔單抗的所有適應證，而後者不能用於慢性淋巴細胞白血病。

貝伐珠單抗（阿瓦斯汀）於2004年獲得FDA批準。作為一種抗血管生成的藥物，貝伐珠單抗通過抑製血管內皮生長因子的作用阻斷對腫瘤，抑製腫瘤在體內擴散，增強化療療效。在批準用於治療乳腺癌之前，這種藥物還被FDA批準用於治療肺癌、結腸癌和直腸癌。

貝伐珠單抗在美國的專利2019年到期，歐洲的專利2022年到期。

Mvasi（ABP215）：由安進公司研發，於2017年9月14日獲得FDA批準，用於治療患有某種結直腸癌、肺癌、腦癌、腎癌及宮頸癌的成人患者。值得一提的是，這是美國FDA批準的首個用於癌症治療的生物仿製物。該葯於2018年1月在歐洲獲批上市。

現有數據表明，該葯與貝伐珠單抗原研葯在藥效學、安全性以及免疫原性等指標上都沒有顯著差異。研究人員向監管人員提供了大量臨床數據作為支撐，其中還包括了一項用於治療非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的臨床III期研究階段。

貝伐珠單抗在中國的專利保護2018年到期，目前國內尚無貝伐珠單抗類似物上市。

電影《Living proof》講述了丹尼斯?斯拉蒙（Dennis Joseph Slamon）研究出了治療乳腺癌的藥物——曲妥珠單抗（赫賽汀）的故事，生動再現了研究過程的艱辛曲折。曲妥珠單抗是一種抗HER2的非特異性人源化單克隆抗體，它通常與化療一起使用，也可以單獨使用（特別是對於已經嘗試過化療的患者）。曲妥珠單抗可用於治療早期、晚期乳腺癌和胃癌。

曲妥珠單抗於1998年獲得FDA批準，歐洲的專利2014年到期，美國的專利2019年到期。

Ogivri（MYL-1401O）：於2017年12月被美國FDA批準用於治療HER2陽性乳腺癌或HER2陽性轉移性胃癌患者。MYL-1401O是美國第一個類似的被批準用於治療乳腺癌或胃癌的生物仿製葯。該葯於2018年12月在歐洲獲批，目前已在29個國家獲得批準。

Kanjinti：2018年5月歐洲首批，用於治療HER2陽性早期胃癌。臨床療效與曲妥珠單抗相似。

Trazimera：2018年7月在歐洲批準上市。與原研曲妥珠單抗一樣，它將用於治療HER2過表達的乳腺癌和HER2過表達的轉移性胃或胃食管連接腺癌。

Herzuma（Trastuzumab-pkrb）：2018年12月，該葯作為曲妥珠單抗的生物仿製葯獲得FDA批準，用於治療HER2過度表達乳腺癌的患者。臨床開發項目結果表明，該葯和原研曲妥珠單抗在治療HER2高表達乳腺癌的純度、效價、安全性方面沒有臨床意義的差異。其適用於：（1）輔助治療HER2過表達淋巴結陽性或淋巴結陰性（ER/PR陰性或具有一個高危特徵）乳腺癌；（2）一線或多線治療HER2過表達轉移性乳腺癌。該葯於2018年2月在歐洲獲批。

Ontruzant（trastuzumab-dttb）：該葯於2019年1月獲批，是美國FDA通過的第三個曲妥珠單抗生物仿製葯，也是是美國市場獲批的第17個生物仿製葯。其被批準用於HER2過度表達的乳腺癌、HER2過度表達的轉移性胃癌或胃食管交界部腺癌。該葯於2017年11月在歐洲獲批上市。

1991年2月，重組粒細胞集落刺激因子（G-CSF）——非格司亭（Neupogen）獲得美國FDA批準，本品能刺激粒細胞系造血，促進髓系造血祖細胞的增殖、分化和成熟，調節中性粒細胞的增殖、分化和成熟，並促使中性粒細胞釋放至血流，增加其在外周的數量，並且能提高其功能。其適應證為自身骨髓移植、化療導致的粒細胞減少症、愛滋病等。其核心專利早已在2006年到期。

Zarxio（filgrastim-sndz）：2015年3月獲FDA批準，是美國有史以來第一個真正意義上的生物仿製葯。該葯獲得批準的適應證與原研非格司亭完全相同。

Nivestym（filgrastim-aafi）：2018年7月獲FDA批準，同樣適用於原研非格司亭的所有適應證。

培非格司亭是一種長效版的非格司亭。原研培非格司亭（Neulasta）是全球首個長效rhG-CSF（重組人粒細胞刺激因子）產品，於2002年1月22日獲FDA批準，並於同年4月9日在美國首次上市，用於降低癌症治療期間中性粒細胞減少症有關的的感染髮生率。其美國市場專利已於2015年6月到期，歐洲市場於2017年8月到期。

CHS-1701（Udenyca）：2017年6月，FDA曾拒絕批準CHS-1701的上市申請，並要求對一個子集患者樣本數據進行重新分析，並增加與製造相關的過程信息。在歐洲，該葯於2018年9月獲批上市，成為歐洲首個培非格司亭生物仿製葯。

Pelgraz：於2018年9月獲得歐盟批準，成為歐洲市場第二個培非格司亭生物仿製葯。

Fulphila（pegfilgrastim-jmdb）：2018年6月FDA批準的第一個培非格司亭生物仿製葯，用於減少發熱性嗜中性白血球減少症的發病機會（發熱，通常伴有其他感染徵象，與異常低數量的抗感染白血細胞有關），在非骨髓性癌症患者中，接受骨髓抑製性化療的患者有明顯的發熱性中性粒細胞減少症。

Udenyca（pegfilgrastim-cbqv）：2018年11月通過FDA的審批，用於幫助降低腫瘤患者化療過程中感染的風險。該葯通過對粒細胞集落刺激因子進行聚乙二醇（PEG）修飾，可刺激具有抗感染作用的白細胞產生，降低非髓性惡性腫瘤患者接受骨髓抑製化療感染的風險。

來自美國FDA的研究人員表示：「FDA將繼續加大生物仿製葯的申請數量，因為有助於促進競爭，降低醫療成本，特別當涉及像癌症這樣的疾病時。據報導，全世界由於昂貴的治療費用而不得不放棄治療的癌症患者人數不在少數。」

藥物價格上漲的問題需要很長時間才能解決，生物仿製葯是降低藥品價格的真正解決方案。毫無疑問，生物仿製葯還能為患者帶來能負擔得起的治療選擇。我們相信隨著中國生物仿製葯註冊路徑的清晰，醫保談判目錄的落地，中國的生物仿製葯將出現爆髮式發展，不但可以擴大患者獲取有效藥物的途徑，還對改善全球數以萬計的癌症患者的健康和生存率或將帶來極大的益處！

隨著各國政府加大醫藥衛生費用的投入，仿製葯的發展得到越多越多的鼓勵。而專利葯到期浪潮的襲來，也為仿製葯的井噴式增長留下巨大的空間。

參考文獻

[1]In-Use Stability of the Rituximab Biosimilar CT-P10 (Truxima?) Following Preparation for Intravenous Infusion and Storage.

https://link-springer-com.cmich.idm.oclc.org/article/10.1007%2Fs40259-019-00336-7

[2]Truxima Gets High Marks from Physicians.

[3]Efficacy & Safety of Biosimilar ABP 215 Compared with Bevacizumab in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer(MAPLE):A Randomized,Double-blind,Phase 3 Study.

[4]FDA"s Approval of the First Biosimilar to Bevacizumab.

[5]A pharmacokinetics phase 1 bioequivalence study of the trastuzumab biosimilar MYL-1401O vs. EU-trastuzumab and US-trastuzumab.

[6]快遞| 首個國產生物類似葯利妥昔單抗獲批上市。https://mp.weixin.qq.com/s/1hb-ejJdKJ-POuJIl0ZCSQ

[7]https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/approvalapplications/therapeuticbiologicapplications/biosimilars/ucm580432.htm

[8]https://www.ema.europa.eu/medicines/field_ema_web_categories%253Aname_field/Human/ema_group_types/ema_medicine/field_ema_med_status/authorised-36/ema_medicine_types/field_ema_med_biosimilar/search_api_aggregation_ema_medicine_types/field_ema_med_biosimilar

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