目前在胃癌治療中，手術、化療仍是主要手段。但胃癌病人生存期短、治療效果差、死亡率高。一直是國內外關注的難題。由於胃癌病人較其他腫瘤病人伴更高的營養不良發生率。加上化療對機體的毒副反應，如骨髓抑製、免疫抑製、胃腸道反應等，常導致病人耐受力下降而放棄化療，或年老體弱病人因堅持化療而加速死亡。因此。改善病人營養狀況和免疫功能，減少化療藥物的毒副反應顯得尤為重要。在對腫瘤病人進行營養支持治療的問題上，始終存在爭議。因此，人們更加關注具有營養和免疫雙重功能的免疫營養素的研究。目前研究和應用較多的免疫營養素包括谷氨醯胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸及核苷酸等。
一、谷氨醯胺
谷氨醯胺(Gln)谷氨醯胺是各種細胞生長所必需的物質。能促進機體細胞生長和蛋白質合成。增強免疫細胞功能。谷氨醯胺是體外細胞培養包括腫瘤細胞所必需的氨基酸。1955年有學者證明體外培養的Hela細胞(一種惡性宮頸細胞)在谷氨醯胺濃度>l mmol/L的環境中增殖較快：體外培養的人肝癌細胞SMMC-7721在培養24 h後，培養液中的谷氨醯胺濃度顯著下降。體外實驗均證實。在一定濃度內，谷氨醯胺可促進腫瘤細胞生長：腫瘤生長可消耗大量的谷氨醯胺．其利用率與腫瘤生長平行。我們以胃癌細胞株MGC-803進行體外細胞系實驗，評估谷氨醯胺聯合絲裂黴素C對人胃癌細胞的作用。結果顯示。谷氨醯胺無明顯的刺激腫瘤生長作用，隨藥物濃度升高(>8 mmol/L)和作用時間延長，可抑製腫瘤細胞生長。並呈劑量及時間依賴性；絲裂黴素C具有良好的抗腫瘤作用。呈明顯的時間依賴性；谷氨醯胺與絲裂黴素聯用時呈較弱的拮抗作用圈。
人們關注的焦點是，補充外源性谷氨醯胺是否會促進體內腫瘤的生長?早期動物實驗發現，動物進食含谷氨醯胺的飲食後肌肉谷氨醯胺含量提高60％，但鼠體內腫瘤重量、腫瘤DNA含量、腫瘤谷氨醯胺酶均相似，說明補充谷氨醯胺並未促進腫瘤生長及腫瘤對谷氨醯胺的利用161。有關谷氨醯胺與腫瘤侵襲、轉移關係的研究較少。有學者應用荷乳腺癌大鼠模型研究了腸內及腸外添加谷氨醯胺對腫瘤生長及轉移的影響，結果發現，與對照組相比，不僅腫瘤重量和腫瘤DNA含量無顯著差異。且谷氨醯胺也未增加腫瘤轉移的發生率。
早在1983年就有關於氨基酸與腫瘤化療關係的研究，經腸外給予混合氨基酸的荷瘤大鼠在接受甲氨蝶呤治療後腫瘤體積較對照組顯著縮小。結果顯示混合氨基酸可增強腫瘤對甲氨蝶呤的反應性嘲；隨後作者又報導混合氨基酸同樣可增強腫瘤對阿黴素的反應性。Klimberg等對荷肉瘤的Fisher344大鼠給予化療(第1、8天腹腔注射甲氨蝶呤5 mg/kg)，於第15天檢測發現添加含1％谷氨醯胺飲食的化療大鼠的腫瘤體積縮小指數幾乎為對照組的2倍，並發現前者的化療藥物毒副反應顯著減弱。實驗結果說明谷氨醯胺確實可增強化療藥物的療效。為探討谷氨醯胺增強甲氨蝶呤抗腫瘤的效果及其機制，Rubio等作了進一步研究。給予荷瘤大鼠同樣的含谷氨醯胺1 g/(kg·d)的飲食或甘氨酸，48 h後給予單次劑量甲氨蝶呤(20 mg/kg)，化療24 h後處死動物。結果發現谷氨醯胺組大鼠的腫瘤體積較對照組顯著減少，其腫瘤組織內的甲氨蝶呤濃度是對照組的3倍。而腫瘤細胞胞質內甲氨蝶呤濃度是對照組的14倍，但血清甲氨蝶呤濃度在兩組間無顯著差異。
有研究表明。與單純化療組相比，補充外源性谷氨醯胺對5-FU化療後荷瘤大鼠的腫瘤生長確有抑製作用，能改善化療後的細胞免疫功能抑製。補充谷氨醯胺後荷瘤大鼠腫瘤組織增殖細胞核抗原(PCNA)表達降低，推測可能與谷氨醯胺協同5-FU干擾了腫瘤組織嘌呤、嘧啶、煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)及氨基甲醯磷酸等的代謝有關。Rouse等研究谷氨醯胺協同化療藥物作用發現，補充谷氨醯胺的MTX化療小鼠的正常組織還原型谷胱甘肽(GSH)貯存量保持不變或有增加，而腫瘤組織GSH含量降低。則抑製腫瘤細胞的GSH水準。
國外已有實驗研究表明，補充外源性谷氨醯胺、精氨酸能提高腫瘤組織局部化療藥物的濃度、提高正常組織GSH水準。從而增強化療藥物的選擇性、減輕化療帶來的毒副反應，並提高生存率。腫瘤化療病人應用谷氨醯胺。雖可明顯減輕黏膜炎及腹瀉的發生率，但對能否影響化療效果，還有待研究。
二、精氨酸(Arg)
精氨酸是一種特殊氨基酸。其營養與免疫調節作用已受到肯定。精氨酸是一氧化氮(NO)的前體。用以生成NO，其作為自由基氣體小分子具有兩種不同的生物學效能：①通過激活可溶性鳥苷酸環化酶合成cGMP發揮生理調節作用；②具有細胞毒作用。研究認為，N0可通過調節信號傳導抑製腫瘤的生長閥。精氨酸代謝產物是肌酐和多胺，其生理功能在於作為肌酐磷酸化的前體及基因表達。
精氨酸抑製腫瘤生長的機制包括：①抑製腫瘤細胞的多胺合成；②提高荷瘤宿主的免疫功能；③通過NO途徑抑製腫瘤生長。精氨酸的作用可能主要是通過增強宿主的抗腫瘤免疫力實現的。但精氨酸也是細胞生長、增殖所必需的多胺合成的前體。故補充精氨酸完全有可能通過增加多胺產生而促進腫瘤的生長。
Ogilvie等研究表明，精氨酸可使腫瘤細胞從G0期進入S期的數目增多，合併應用S期特異性化療藥物（如阿黴素、5-FU），可增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。更大限度地殺傷腫瘤細胞。國內研究表明。不同劑量精氨酸對移植性肝癌有不同效應，500mg/kg劑量有促癌性作用。而1000mg/kg劑量有抑癌作用；進一步研究發現，精氨酸協同5-FU可加強其抑製肝癌生長。且分別以500 mg/kg和1000mg/kg劑量協同5-FU。二者療效無顯著差異。周雪峰等實驗證實。補充適當劑量精氨酸能輔助5-FU抑製腫瘤生長。與單純5-FU化療對照組相比，精氨酸加5-FU組的淋巴細胞轉化率(LTR)明顯增高，而自然殺傷細胞活度(NKCA)亦明顯增強。精氨酸改善5-FU化療後免疫功能的機制可能為：①精氨酸在體內經一氧化氮合酶催化生成NO，一方面直接抑製腫瘤細胞的三羧酸循環和核酸合成。另一方面提高巨噬細胞活性。調節T細胞介導的免疫反應；②通過增加荷瘤宿主細胞毒T淋巴細胞(CTL)和輔助性T細胞(TH)的產生，使其對有絲分裂原植物血凝素(PHA)和刀豆蛋白(ConA)的反應顯著提高，並提高淋巴因子激活殺傷細胞(LAK)和NK細胞的活性，促進巨噬細胞的遊走、吞噬和激活。
三、多不飽和脂肪(PUFA)
ω-3PUFA具有提供能量、下調炎性因子、降脂及抗凝等多種有益作用。上世紀50年代流行病學調查發現，主要以吃魚(魚油中富含ω-3PUFA)為生的愛斯基摩人和日本北海道居民冠心病、心肌梗死、血栓形成等高危心血管事件的發生率都極低。
目前，體外細胞及動物實驗均證明Ω-3PUFA有抗腫瘤活性，能抑製包括結腸直腸癌、肝癌、肺癌、乳腺癌在內的細胞株生長。但對胃癌作用的相關研究報導不多，與化療相互作用的影響也尚待研究。
近年我們對兩種Ω-3脂肪酸，即二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)聯合化療藥物(表阿黴素)作用於胃癌細胞系MGC-803的影響進行的初步研究證實，EPA、DHA對胃癌細胞MGC，803具有明顯的抑製作用。EPA對胃癌細胞株MGC 803有抑製作用，且呈劑量及時間依賴性。而相同劑量的EPA對正常細胞無抑製作用。EPA聯合表阿黴素對抑製胃癌細胞具有協同作用；與單用表阿黴素相比。二者聯合應用可減少表阿黴素的用藥劑量。動物實驗發現，EPA、DHA對胃癌移植瘤的增長無明顯抑製作用。但可減少胃癌的侵襲性和局部轉移，並可增強表阿黴素抗腫瘤效果，改善化療動物的全身狀況。減少表阿黴素的毒副反應。其抑製腫瘤作用的機制包括
抑製TNF-α誘導的金屬硫蛋白-9的表達及EPA作為PPAR-γ配基激活該途徑等。目前初步的體內、外實驗研究表明，免疫營養素——谷氨醯胺、精氨酸、ω-3PUFA(EPA、DHA)具有抑製腫瘤和協同化療的作用，但有關免疫營養素與胃癌治療方面的研究尚少，有待於進一步實驗和臨床研究。
作者：於健春
作者部門：中國醫學科學院北京協和醫院基本外科
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