酶阻斷分子可以將線蟲的壽命延長45%為研究衰老開闢了新的途徑

一種阻斷酶的分子可以延長酶的壽命。[醫]線蟲據斯克裡普斯研究公司的一項研究顯示，蛔蟲高達45%，主要是通過調節大麻類生物途徑。

科學家們，他們的研究成果於3月25日發表在自然化學生物學，也顯示了延長壽命的大麻素途徑。線蟲以意想不到的方式與人類和其他哺乳動物中發現的大麻素通路有關。

「這項研究揭示了一種新的生命延長途徑，但更廣泛地說，它引入了一種強有力的方法，將化學探針應用於實驗室動物，如蠕蟲，以發現可能與人類相關的生物學，」研究資深作者本傑明·克拉瓦特(Benjamin Cravatt)博士、斯克裡普斯研究公司化學生物學教授兼吉魯拉教授說。

Cravatt以發展先進的「化學蛋白質組學」方法來研究酶及其調控的生物途徑而聞名。在這項新的研究中，他的團隊部署了這些方法來調查線蟲蛔蟲。這些微小的蠕蟲通常只存活幾周-相比之下，實驗小鼠的壽命只有兩三年-這使得它們在原則上更適用於壽命研究。

壽命研究線蟲蠕蟲通常是在生命的胚胎階段刪除或沉默某一特定基因，以觀察這是否延長了受影響動物的平均壽命。相比之下，Cravatt小組的方法是利用小分子化合物來破壞成蟲體內與酶相關的通路，希望這能揭示調控壽命的途徑。

「這種方法的美妙之處在於，我們發現的任何延長壽命的化合物都可以作為有用的工具，來研究同樣的機制和目標是否也對哺乳動物的衰老產生調節作用，」研究的合著者、斯克裡普斯研究公司分子醫學系副教授MichaelPe附查克博士說。

研究小組使用了大約100個這樣的化合物庫，所有這些化合物都能抑製哺乳動物中稱為絲氨酸水解酶的酶。「代謝過程在確定衰老率和壽命方面非常重要，而絲氨酸水解酶是主要的代謝酶，所以我們認為這樣很有可能找到一種重要的與衰老相關的酶，」研究的第一作者、Cravatt實驗室的研究生AliceChen說。

在找到方法讓這些化合物通過堅硬的外殼後，陳對成年後一天的蠕蟲進行了測試，發現其中一些化合物的平均蠕蟲壽命至少延長了15%。一種叫做JZL 184的氨基甲酸酯化合物，在最佳劑量下將蠕蟲壽命延長45%。使用JZL 184治療的蠕蟲中有一半以上在30天時還活著，而且看起來很健康，那時幾乎所有未經治療的蠕蟲都已死亡。

JZL 184最初是由Cravatt實驗室開發的，它是哺乳動物單醯基甘油脂肪酶(MAGL)的抑製劑，其正常工作包括分解一種叫做2-AG的分子。後者是一種重要的神經遞質，被稱為內源性大麻素(「內源性大麻素」)，因為它激活大麻中主要精神活性成分的一種受體。

然而，奇怪的是，在線蟲蠕蟲，所以JZL 184的目標在這些動物是一個謎。陳很快發現，JZL 184的主要目標酶之一是脂肪酸醯胺水解酶4(FAAH-4)。儘管FAAH-4和MAGL在氨基酸序列或三維摺疊方面沒有關係，但進一步的實驗發現，令人驚訝的是，蠕蟲中的FAAH-4與MAGL在人類和其他哺乳動物中所做的一樣：它分解了2-AG。

2-AG與哺乳動物的衰老有關；最近的一項研究發現，它的水準在衰老小鼠的大腦中下降，可能是由於MAGL活性增加。因此，研究蠕蟲中的FAAH-4/2-AG途徑，有朝一日可以為人類提供延長壽命的策略。

克拉瓦特說：「至少在這一點上，蠕蟲和哺乳動物都有大麻素相關的信號通路，影響長壽和可能與衰老相關的疾病，這似乎是可信的。」

這項研究更廣泛地展示了如何利用小分子化合物庫和相關的蛋白質組學技術來揭示進化上遙遠的實驗室動物(如蠕蟲)與人類有共同之處的生物途徑。

Cravatt說：「原則上，通過這種方法，人們可以迅速找到一種具有期望的生物效應的化合物，也可以找到它工作的目標，所有這些都是在一個活的、相對複雜的模型有機體中進行的。」