癌症的相關治療

隨著人類平均壽命的延長，癌症對人類的威脅日益突出，癌症不僅是一個生物學和醫學課題，更是成為了一個社會問題。現實生活中，人們往往談癌色變，卻並不知道癌症其實沒有想像中的那樣可怕。防治癌症，消除不必要的恐慌，需從認識癌症，理清基本概念開始。

在了解癌症之前必須先了解腫瘤的概念，腫瘤是指機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞異常增生而形成的新生物，常常表現為局部的包塊、腫塊。任何年齡，身體的各個部位，所有的器官，所有的組織都會發生腫瘤。腫瘤分為良性腫瘤與惡性腫瘤，還有介於良惡性之間的交界性腫瘤。良性腫瘤是指無浸潤和轉移能力的腫瘤，一般生長緩慢，手術容易切除，不複發、不轉移，通常沒有立即的生命危險。惡性腫瘤則生長迅速，手術不易切除，術後容易複發，早期即可沿血管、淋巴管轉移到其他部位。

癌症治療的方法分為傳統治療和新興治療

傳統治療

包括手術切除、化學治療、放射治療和中醫中藥治療。

手術切除 是早期癌症治療的最佳手段，治癒率高，對於部分中期癌症患者也可能治癒，晚期癌症則只能作為輔助治療手段。另外，手術切除存在適應症，一般適用於有實體腫瘤的癌症患者，同時必須考慮到患者身體狀況是否良好，是否能承受手術所帶來的創傷、免疫力降低和手術併發症等情況。

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化學治療 是用人工化學合成的藥物治療疾病，簡稱化療，其原理是不同細胞對於化療藥物敏感性不同，一般增殖旺盛的細胞對於化療的敏感性高於增殖緩慢的細胞，而癌細胞屬於增殖旺盛的細胞，因此會被化療藥物殺死。化療與其他療法相配合，可大大的提高惡性腫瘤的治療效果，並且有效的控制癌腫的擴散和轉移。除了癌細胞對化療藥物敏感以外，身體的其他正常細胞對於化療藥物也有不同程度的敏感性，包括免疫細胞，化療會對患者產生明顯的副作用。因此，癌症病人使用化療必須慎重，身體比較虛弱的患者盲目使用化療不僅不會治癒癌症，反而可能會加速病情的惡化，得不償失。

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放射治療 簡稱放療，指用放射線消除病灶的一種局部治療方法。放療作為治療癌症的一個重要方法，對於許多癌症可以產生較好效果，相比於化療對人體產生的損傷小，很少累及正常的組織。但是放療也有一定的副作用，包括放射性皮炎、放射性食管炎以及食慾下降、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘等。

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中醫中藥治療 雖然在很多中草藥中均發現了抗癌成分，但單純用於臨床治療還遠遠不夠，目前，在對抗癌症上，中藥仍是輔助的治療手段。

新興治療

包括靶向治療和生物治療。

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靶向治療 是在細胞分子水準上，針對已經明確的致癌位點的治療方式，該位點可以是癌細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段。可設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使癌細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。由於分子靶向治療對癌細胞具有特異性，相比於傳統的放療和化療毒性明顯減少。

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生物治療 是一個廣泛的概念，分為非細胞治療和細胞免疫治療。

非細胞治療包括抗體、疫苗以及基因治療等。抗體類當中除了傳統的治療性抗體，最新發展起來的單克隆抗體類免疫檢查點抑製劑已逐漸成為閃耀的明星抗癌藥物，其中較突出的代表是PD-1/PD-L1抑製劑和CTLA-4 抑製劑，目前已經有上市的藥物。癌症疫苗是指將癌抗原以多種形式導入患者體內，克服癌症所引起的免疫抑製狀態，激活患者自身的免疫系統，從而達到控制或清除癌細胞的治療方法，如宮頸癌疫苗等。基因治療是指將外源正常基因導入靶細胞，以糾正因基因缺陷和異常引起的疾病，以達到治療目的。

細胞免疫治療是採集人體自身免疫細胞，經過體外培養，使其數量增多，或者同時對其進行基因修飾使其靶向性殺傷功能增強，然後再回輸到人體來殺滅癌細胞，打破免疫耐受，激活和增強機體的免疫能力。細胞免疫治療涉及的種類比較多，目前發展比較迅速的包括以下幾種：

1 自體樹突狀細胞疫苗(DC細胞)

2 自體細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK細胞)

3 自體樹突狀細胞(DC)刺激CIK細胞(DC-CIK細胞)

4 自體自然殺傷細胞(NK細胞)

5 API生物免疫治療

6 CAR-T

免疫學家從患者自身血液收集T細胞，收集之後對T細胞進行基因工程處理，從而在其表面表達能夠識別特異性癌抗原的特殊受體，這種受體被稱為嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR），同時在受體的胞內段加上引起T細胞活化的信號傳遞區域，這種經過改造之後能夠表達CAR的T細胞被稱為CAR-T細胞，它可識別並結合癌抗原，進而攻擊癌細胞。CAR-T細胞治療已在臨床試驗中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性，為免疫細胞治療提供了新的解決方案，展示了巨大的發展潛力和應用前景。目前已經在美國FDA獲批的CAR-T細胞藥物有Kymriah，用於治療兒童和年輕成人的急性淋巴細胞白血病，以及Yescarta，用於治療特定類型的成人大B細胞淋巴瘤患者。目前CAR-T療法已經在一些晚期血液癌患者中產生顯著療效，並且正在嘗試用於實體癌。雖然初步結果令人鼓舞，但是CAR-T細胞療法還有許多與安全性相關的方面有待研究，比如細胞因子釋放綜合症等。

7 TCR-T

TCR-T細胞療法同CAR-T療法相似，也是通過基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌症細胞抗原的識別能力和進攻能力，TCR-T的原理是利用基因克隆技術獲取能夠特異性的識別殺傷腫瘤的T細胞受體（T cell receptor, TCR）序列，再利用特定載體將該基因轉染至體外培養的患者自身T細胞上，並使其成千上萬倍的增長，然後回輸到患者體內。不同於CAR-T只能識別細胞表面抗原，TCR-T可識別來源於細胞核、胞漿、胞膜的各種細胞內部抗原，因此應用範圍更廣泛。目前多個相關研究包括臨床研究正在開展，部分結果前景很令人振奮。

不管哪種癌治療方法，其最終目的都是為了減輕患者的痛苦和治癒癌症，對於很多中晚期癌症患者來說，單一的治療手段已經不能滿足疾病治療的需求，多療法尤其是與新興治療手段之間的結合是未來癌症治療的趨勢。然而，隨著近10 年來腫瘤免疫治療的興起，TCR 比以往更加受到重視。

哺乳動物細胞的免疫系統由互相關聯又相對獨立的細胞免疫和體液免疫兩大分支構成，二者協同作用識別「非我」抗原並清除表達這些抗原的細胞和病毒等。T 細胞受體（T cell receptor，TCR）和抗體是這兩個系統中抗原識別的分子基礎。抗體分子首先被開發成藥物，自1986 年第一個抗體葯OKT3 上市至今，抗體葯已經從一個小的藥物分支成長為製藥業的參天大樹，在2016 年十大銷售藥物中有7 個是抗體藥物或Fc 融合蛋白。

從藥物開發的角度，TCR 對靶點的識別比抗體有更大優勢，因為到目前為止，只有識別細胞表面和分泌到細胞外的抗原的抗體才被開發成了生物葯、免疫治療活細胞藥物等，TCR 可以靶定所有不同部位的抗原，包括細胞內、細胞膜表面和分泌出細胞的抗原，而很多已知的腫瘤特異性抗原是胞內表達的。儘管如此，目前開發基於TCR 的藥物卻大大落後於抗體，這是由於相較於抗體，TCR 分子在成藥性方面有比較大的挑戰。

無論是最早在腫瘤免疫治療中獲得突破的腫瘤浸潤淋巴細胞治療，還是阻斷免疫檢查點的抗體藥物對實體瘤的治療，或者是用嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）改造了的T 細胞（CAR-T）治療，以及基於TCR 的細胞治療TCR-T 和TCR 蛋白藥物等，其核心都是T 細胞對腫瘤細胞的殺傷。

在免疫系統激活的過程中，TCR 和抗原肽- 主要組織相容性複合物的結合是形成免疫突觸的結構中心，也是啟動免疫反應的第一信號。因此對TCR 的理解直接影響我們對整個免疫系統的理解。

國際免疫遺傳學資料庫（IMGT ）的創始人Marie-Paule Lefranc 和Gerard Lefranc 於2001 年出版了The T Cell Receptor FactsBook，該書介紹了TCR 結構和生物學特性、TCR 的合成途徑及其在染色體上的定位，還列出了每一個TCR 基因的相關資訊。

10 多年來，儘管TCR 基因和它們的位置資訊並無改變，但TCR 結構和功能的研究有了長足的進步。因此，在The T Cell Receptor FactsBook一書的基礎上，廣州市香雪製藥股份有限公司李懿研究員團隊編譯了此書，重寫了該書的T 細胞結構和生物學特性一章，將這本系統介紹TCR 的權威著作推薦給國內同仁。

書號：9787030577085 長摁識別上方二維碼購買本書

人類T 細胞受體（TCR）通過識別遞呈到細胞表面的抗原肽與人類白細胞抗原的複合物，幫助機體識別「自我」或「非我」，是免疫體系的核心組成部分。本書系統地介紹了TCR 的結構和生物性質、TCR 的合成及其在染色體上的定位。同時，為了方便讀者查閱，本書根據IMGT 相關資訊總結出TCR 基因列表，每章節列出一個或一組TCR 等位基因的基因名稱、序列及V 基因的二級結構珠狀圖。

本文提供者為香雪T細胞研發中心孫含麗，如有疑問可聯繫責任編輯：羅靜，[email protected]，010-64000075。

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