腫瘤欺騙骨髓細胞助紂為虐，新研究擴充正義的骨髓細胞大軍征討之

公開日: 2019-01-07

癌性腫瘤會欺騙骨髓細胞（免疫系統的重要組成部分），將它們視為身體的受損部分; 腫瘤實際上使骨髓細胞發揮作用，幫助它們生長和轉移（擴散）。由拉什大學醫學中心的科學家共同長官的一個研究小組發現了一種潛在的治療方法，可以破壞實驗室小鼠骨髓細胞的這種招募（recruitment）和異常功能。他們最新研究的結果於12月19日在Nature Communications上發表。

骨髓細胞是一種白細胞，可殺死細菌和癌症等入侵者。「在癌症方面，骨髓細胞促進腫瘤生長並抑製T細胞的活性，」Rush醫學院內科學系教授，研究與創新副主席Vineet Gupta博士說。

加州大學聖地亞哥分校（UCSD）摩爾癌症中心的Gupta和Judith Varner博士是這項研究的共同高級作者（co-senior corresponding authors）。Gupta實驗室的博士後研究員Samia Khan博士與加州大學聖地亞哥分校的Michael Schmid博士和Megan Kaneda博士是共同的第一作者。

癌症招募有害的骨髓細胞，同時抑製有益的骨髓細胞

Gupta的研究主要集中在整合素上，整合素是一種蛋白質，是一種細胞受體，可以調節許多生物過程。在這項研究中，研究人員研究了整合素CD11b，它存在於骨髓細胞上，通常有助於髓細胞遷移及其對抗疾病的能力。

在這裡，研究人員發現CD11b促進骨髓細胞發育成一種亞型M1巨噬細胞，其功能適當地抑製腫瘤生長。然而，腫瘤通常抑製CD11b活性，導致髓樣細胞發育成不同類型的細胞M2巨噬細胞。這些細胞實際上抵禦了對抗疾病至關重要的T細胞，M2s還分泌生長因子並促進新血管的發育，從而使癌症生長和轉移。

在之前的研究中，開發用於激活T細胞的藥物「在控制腫瘤生長方面非常有效」，Gupta說，但這種被稱為免疫療法的方法並未導致癌症的普遍治療，狩獵還在繼續。

研究發現CD11b在調節骨髓細胞方面至關重要

在這項研究中，研究小組探討了在癌症存在的情況下，修飾CD11b的活性如何影響骨髓細胞的行為，以及是否可以將其用作治療癌症的新策略。使用在Gupta實驗室發現的小分子，Leukadherin-1（LA-1），它在體內激活CD11b，研究人員開發出一種能夠增強CD11b功能的藥物，以促進抗病M1型骨髓細胞，幫助在腫瘤部位創造一個微環境，在那裡T細胞可以進入並攻擊癌症。

該研究使用了兩種遺傳改變的小鼠。用缺乏CD11b的其他正常小鼠進行一組實驗，與野生型（正常）小鼠中的腫瘤相比，移植的腫瘤在這些小鼠中生長的更大，表明CD11b抑製腫瘤生長。

該研究小組進一步探究了這種差異的原因，發現CD11b在調節骨髓細胞極化為M1或M2巨噬細胞方面起著關鍵作用。在沒有CD11b的情況下，腫瘤中的大多數骨髓細胞是M2亞型，有助於腫瘤生長和擴散。

提高CD11b活性有助於減少腫瘤生長

在另一項實驗中，研究小組使用LA-1將CD11b活性提高到野生型（正常）小鼠的正常水準以上，並發現這種增加導致治療動物腫瘤生長顯著減少。然後，為了確保他們的藥理乾預直接歸因於LA-1對CD11b的影響，他們創造了一種具有「點突變」的小鼠（CD11b蛋白序列中單個殘基的基因突變）並創造了一種情況其中CD11b在轉基因動物中一直有效（通常不是）。

「具有點突變的小鼠中CD11b活性的增強模擬了在施用LA-1的正常小鼠中CD11b上施加的活性，」Gupta說。「結果是一樣的，」Gupta說。在這兩種情況下，腫瘤急劇縮小，表明CD11b活化是癌症免疫治療的新靶點。

在這項研究中，LA-1表現出了很大的希望，儘管Gupta說基於這種分子的治療可以用於患者將需要數年時間。結果非常令人鼓舞，並將繼續激勵團隊將這種新方法轉變為患者的治療方法。