糖尿病患者為何更易患癌症？復旦團隊揭示了兩種疾病的新通路

糖尿病和癌症之間，是否存在著某種未被科研發現的聯繫？為何防治糖尿病的藥物二甲雙胍能夠在預防癌症的舞台上大顯身手？北京時間7月19日凌晨，《自然》雜誌在線發表了復旦大學生物醫學研究院施揚/石雨江教授團隊的重大科研成果。以《葡萄糖通過AMPK介導的對TET2蛋白的磷酸化調控揭示了糖尿病與癌症內在關聯的新通路》（「Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer」）為題的論文，對上述問題做了解答。該課題由復旦大學、復旦大學附屬中山醫院及哈佛布雷根醫院合作完成。復旦大學分時特聘教授、哈佛大學副教授石雨江為論文通訊作者。糖尿病患者為何更易患癌症？臨床研究發現，糖尿病患者患癌症的比率已明顯高於非糖尿病患者，而治療糖尿病的藥物二甲雙胍也在降低癌症風險上展現出優良成效。糖尿病和癌症之間，是否存在著某種聯繫？事實上，導致癌症的原因有許多。除了為眾人所熟知的DNA序列突變與基因遺傳，還有許多來自於基因密碼之外的因素。如水、空氣、營養等環境因素都可能在特定情況下，對人體遺傳性狀進行調控，使得一部分健康的基因組產生非正常表達，甚至是「失語」。當身體內原本堅固的抗癌防線逐步失去效用，患癌症的風險自然也就增高了。以上正是表觀遺傳學的研究基礎。以此為視角重新審視致癌背後的原因，為石雨江團隊最終發現糖尿病與癌症之間的新通路，提供了理論依據。那麼，營養環境是如何影響癌症的產生呢？TET2蛋白催化DNA上5mC向5hmC修飾的轉化。在癌細胞裡5hmC水準出現廣泛的下降，可作為衡量癌症惡性程度的標誌（cancer hallmark）。石雨江團隊在實驗中發現，高血糖水準會顯著抑製身體內AMPK蛋白激酶的活性，導致TET2Ser99磷酸化與TET2蛋白穩定性降低，以減少TET2蛋白催化生成5hmC。當5hmC減少，意味著腫瘤發生的可能性也隨之增大。簡言之，這一新通路就好比一根鏈條，糖尿病患者體內的高血糖水準正是鏈條的一個埠。在環環相扣的連鎖反應之下，高糖環境最終會破壞5hmC表觀抑癌修飾的生成。表觀抑癌修飾變少了，患病風險自然大大提高。石雨江團隊的創新成果為糖尿病與癌症之間的關係找到了一條不同於以往代謝視角的新通路。研究不僅揭示了糖尿病與癌症之間確實存在著傳導通路，還指出部分糖尿病治療藥物也能有效地降低部分癌症爆發的風險。該項研究對於理解糖尿病與腫瘤發生的關係具有重要意義，為腫瘤防治研究提供了全新的思路與可能。