重度酒精性肝炎肝移植前要先戒酒嗎？

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肝移植要趁早？還是需要經歷戒酒準備期？

作者丨陳徐佳

部門丨雲南省一院

來源丨醫學界消化肝病頻道

肝移植前先戒酒六個月，人早沒了…

隨著病毒性肝炎預防和治療的進展，酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)和非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者的比例越來越高。

距Rene Laennac提出過度飲酒可能導致肝硬化已有兩個世紀，ALD目前仍無有效治療方法。即使有大量的營養支持和藥物治療，如皮質類固醇和N-乙醯半胱氨酸，酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）的臨床預後仍然不容樂觀，酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）的死亡率更是高達50%。

重型酒精性肝炎(Severe alcoholic hepatitis，SAH)是ALD疾病譜中最為兇險的，病情重、病死率高，6個月死亡率高達40%。目前唯一可能挽救生命的措施是肝移植，但大多數SAH由於病情重，可能在為肝移植做準備的6個月戒酒期到來之前就已經死亡。

事實上，少數的移植中心已經放棄了6個月的戒酒期作為肝移植的先決條件，但大部分仍堅持這一標準，此外近期多項研究也提出AH行早期肝移植，可能提高AH患者的總體生存率^[1]。

不是歧視肝移植術後復飲，實在是死亡率更高

目前AH的發病機制尚不清楚，但AH相關的多種危險因素已經明確，使我們對酒精相關肝損傷嚴重程度的機制有了更好的了解。

首先，飲酒模式很重要，研究表明酗酒與嚴重酒精攝入是誘發嚴重肝損傷的高風險因素。儘管男性ALD患者比女性多，但女性在低酒精攝入水準比男性更容易受到酒精的肝毒性作用，增加了肝損傷的風險。此外，肥胖也增加了AH的死亡率，腸道菌群在AH發展中的潛在作用已被認識到。

一些嚴重SAH患者的飲酒量遠低於許多出現酒精逃逸未出現肝損傷的患者，這表明在一部分AH患者中具有遺傳易感性，且遺傳變異已被證實與AH的嚴重程度有關。

綜上，過量飲酒與酒精引起的肝損傷之間是具有高度異質性的，涉及遺傳易感性與環境之間的複雜互動作用，因此不能一概而論。

與此同時，我們對酒精濫用的理解也在不斷進步，我們現在意識到酒精使用障礙和成癮不僅僅是患者的主觀選擇，也是疾病的病態表現。酒精使用障礙和其他疾病一樣，是一種沒有人願意經歷的痛苦，對這類患者不應當存在歧視。

儘管難以闡明，但導致成癮的機制很可能是多因素的，除了患者主觀因素外，還包括多因素遺傳學和表觀遺傳學，神經激素調節，新陳代謝，微生物組和環境因素，提醒我們不應該對AH肝移植後復飲帶有貶損色彩的道德審判。

目前為期六個月的戒酒為AH的自發性康復留出了時間，其中一些患者在戒酒後肝功能恢復。因此，這一等待期有可能避免將稀缺的供體器官分配給不需要移植的患者。然而復飲的風險是很高的，研究顯示，復飲患者病情更嚴重，死亡率更高達60%^[2]。6個月的戒酒期被認為是評估肝移植後酒精性複發的陰性預測指標。

近期西班牙Altamirano等研究提出存在精神疾病、以前經歷過酒精康復治療以及其他藥物濫用史等也是複發的影響因素^[3]。因此，肝移植後酒精性複發除了戒酒期的影響，還與眾多因素相關。

研究都說了，能移植還是趕早啊

西班牙Altamirano等^[3]對142例經病理組織學確診的AH患者進行了55個月的隨訪研究，預後評分系統預測移植後酒精復飲的風險。發現年齡(>48歲)和無酒精治療經歷以及完全戒酒的這類患者大多數在6個月的戒酒期不會因為其他影響因素而被取消肝移植資格，酒精性複發率低。可能最重要的是，識別適合接受早期肝移植的AH患者，或許可改善AH的生存率。最近一項來自法國和比利時的多中心病例對照研究，將26名接受內科綜合治療失敗的患者作為移植組，接受綜合內科治療的作為對照組，接受早期肝移植患者的6個月生存率(78%)明顯高於對照組(24%)^[4]，術後持續性跟蹤隨訪提示肝移植獲益持續了兩年以上。此外，紐約的一項研究^[5]顯示，9例接受早期肝移植的患者6個月生存率(89%)明顯高於對照組(11%)，2年內持續獲益。此外，Johns Hopkins Hospital納入17例經內科綜合治療失敗的SAH患者行早期肝移植治療，而另26例經6個月的戒酒，早期肝移植組6個月的生存率(100%)高於戒酒移植組(88%)，且在肝移植前戒酒的患者酒精復飲率更高^[1]。（見表1）

表一

Pierre Deltenre等^[6]在Maddie Kubiliun研究基礎上，做了meta分析，SAH早期肝移植術後酒精性複發率為0.22 (95% CI 0.12-0.36，p<0.001, I2=76%)。使用嚴格納入標準的接受肝移植的AH患者(具有肝移植後保持戒酒的動機、良好的社會心理支持和或患者良好的心理狀況)，僅有14%出現酒精性複發(複發率0.14,95%，95% CI 0.08-0.23)。SAH與酒精性肝硬化的患者相比，二者酒精性複發率無差異(OR=1.68，95% CI 0.79-3.58，p=0.3，I2=16%)。複發的病例中，大多數患者具有長期酗酒、短期大量飲酒等有害飲酒模式(0.15，95% CI=0.07-0.27)^[7]。因此，與傳統治療方案相比，似乎早期肝移植能改善AH的半年到2年短期死亡率，且二者複發率相似，長期預後有待大範圍的數據和跟蹤隨訪驗證。

以上研究為美國胃腸病學臨床實踐更新委員會最近提出的建議提供了理論基礎，該建議提倡對「對酒精使用障礙有深入了解和良好的社會支持」的SAH患者進行早期肝移植。

要不要戒酒準備期，結論是…

迄今為止，接受早期肝移植能有效提高AH生存率，僅在嚴格納入標準並承諾做到終身禁飲的一部分AH患者中得到證實，更多的擔憂來自於酒精復飲對同種異體移植肝臟存活的影響，以及如何將這種稀缺資源分配給可能經歷肝病複發的患者。

此外，公眾普遍認為AH患者不值得同情，直接影響到器官捐獻的意願和道德判斷，而早期肝移植這一策略是否會影響公眾對器官捐獻的積極性和選擇性，有待進一步觀察和研究。

大量證據支持酒精攝入在ALD患者具有異質性，酗酒和成癮的複雜生物學對AH的影響以及移植前六個月戒酒的必要性。儘管早期肝移植在AH患者病例對照研究中的有效性，仍有幾個重要問題需要考慮：預測酒精復飲的最可靠的醫學和社會的因素是什麼?哪一類AH是最佳的早期肝移植人群？

不可否認，目前6個月的戒酒準備期是有缺陷的，不公平地排除了一部分有可能從早期肝移植中獲益的患者。因此，有必要進一步探索早期肝移植的最佳人群和評價酒精復飲預測工具，或許即將完成的評估早期肝移植對AH預後的大型臨床試驗NCT01756794^[7]可能會帶給我們新的啟示，未來進一步完善AH肝移植策略以確保所選擇的患者從早期肝移植中獲益最大化。

參考文獻：

1.Maddie Kubiliun, Suraj J. Patel, Chin Hur, Early liver transplantation for alcoholic hepatitis: Ready for primetime?Hepatology, 2018,68,380-382.
2.Potts JR, Howard MR, Verma S. Recurrent severe alcoholic hepatitis:clinical characteristics and outcomes. European J Gastroenterol Hepatol 2013;38:584–595.

3.Altamirano J, Lopez-Pelayo H, Michelena J, et al. Alcohol abstinence in patients surviving an episode of alcoholic hepatitis: Prediction and impact on long-term survival. Hepatology 2017. https://doi.org/10.1002/hep.29338.

4.Im GY, Kim-Schluger L, Shenoy A, et al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis in the United States – a single center experience. Am J Transplant 2016;16:841–849.

5.Lee BP, Chen PH, Haugen C, et al. Three-year results of a pilot program in early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. Ann Surg 2017;265:20–29.

6.Pierre Deltenre, Astrid Marot, Margaux Dubois,et al .Assessment of the risk of alcohol relapse following liver transplantation for alcoholic hepatitis using a meta-analysis approach. Journal of Hepatology?, 2018 , 68 (6)，1322-1323.

7.Validation of the Procedure of Early Liver Transplantation in Alcoholic Hepatitis Resisting to Medical Treatment (QuickTrans)，ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01756794.

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