抗衰老藥物研發火熱

令秦皇漢武也很煩惱的事情在今天或者不久的將來或將實現。幾千年來令方士著迷卻從未實現的夢想在今日或許成真。

長壽是人類不懈追求的，目前已有藥物進入臨床試驗，在未來幾年極有可能上市的。資本市場也很看重抗衰老藥物的研發，有大筆資金投資到該領域，各大製藥公司紛紛轉向抗衰老藥物，創業公司也迅速成長，如Unity Biotechnology、resTORbio、CohBar等已有管線藥物進入臨床試驗。美國生物技術公司resTORbio於2016年成立，專註於人類抗衰老藥物研發，目前已有兩款抗衰老mTORC1抑製劑處於臨床試驗中，Unity Biotechnology公司成立於2011年，也有兩款藥物處於臨床I期。CohBar公司成立於2007年，已有一款藥物處於臨床I期。

抗衰老藥物研究方向

通過短壽命動物模型研究，有超過2000種基因對機體壽命有影響，每種基因與它聯繫的通路調節著生物體，進而影響生物體的壽命。例如，低水準的IGF信號傳導會導致與壽命相關的疾病，如癌症、自身免疫病、阿爾茲海默病等，壽命的基因調節涉及面很廣，包括人類營養、藥品、日用化妝品都可能會影響到基因的表達、調節。已經鑒定出數百種調節衰老壽命的基因，大部分參與常見的信號傳導途徑，如胰島素信號傳導、自噬、氧化磷酸化和TOR信號傳導都會涉及壽命的調節。並且延長壽命途徑往往是進化上保守的，破壞胰島素IGF1途徑，可以延長酵母、蠕蟲、蒼蠅和小鼠的壽命，IGF1R突變也與人類長壽有關。因此，進化上保守基因的信號通路是藥物發現的重要目標。

最鮮明的例子是SIRT1（白藜蘆醇的靶點）與TOR（雷帕黴素靶點）。TOR被抑製後，無論酵母還是哺乳動物，它們的壽命都延長了。之後，人們做了臨床試驗，但是卻出現了意外，Novartis公司發現，雷帕黴素會提高老年志願者的免疫功能，進而出現嚴重的副作用。於是，研究人員合成它的類似物，命名為「Rapalogs」， 2017年，Novartis將這項工作轉交給resTORbio。其他生物公司也推出了TOR抑製劑，如Mount Tam Biotechnologies公司的rapalog TAM-01。

然而，白藜蘆醇卻沒有像雷帕黴素那麼好運，2008年葛蘭素史克公司（GSK）花費7.2億美元購買了研究白藜蘆醇的公司Sirtris，然而實驗結果卻令GSK大失所望，白藜蘆醇不能延長小鼠研究的壽命，之後這項研究被逐漸關閉。

提到衰老的研究，不得不提端粒，它是一種染色質末端的蛋白質。在小鼠試驗中，它隨著細胞的分裂、年齡的增長而縮短。端粒酶可以調控端粒的長度，過度表達端粒酶則使24%的小鼠壽命高於平均值，且不會造成癌症的發生，這也是一直支撐著研發活化端粒酶療法的實驗依據。

此外，Everon Biosciences公司發現，表達p16Ink4a的大部分細胞是衰老相關巨噬細胞（SAMs），可以有效清除體內已衰老細胞。他們隨即研究SAMolytic因子，以期改變人體衰老狀態。而Siwa Therapeutics公司則專註於衰老細胞標誌物的研究，識別並清除衰老細胞。有些公司相信蛋白質穩態的觀點，Proteostasis Therapeutics公司專註於開發控制蛋白質在體內平衡的藥物，旨在針對遺傳和退行性疾病的治療，但他們開發的第一個候選藥物RT001，已在臨床試驗中失敗。而Cohbar公司的線粒體MOTS-c肽的類似物已開始進行臨床I期試驗。

進入臨床試驗的藥物

二甲雙胍是治療2型糖尿病的藥物，該葯減少肝甘糖的產生與胰島素敏感性的增加。近年來的臨床前數據顯示，它可以使線蟲壽命提高57%，使小鼠壽命提高6%，大鼠壽命提高2%。它的作用機理包括減少DNA損傷、細胞衰老與線粒體氧化。雖然二甲雙胍不像其他化合物那樣有非常明顯的效果，但是從臨床數據來看，他至少是很安全的一個葯，二甲雙胍極有可能被FDA批準用於抗衰老的使用。

人體衰老後，不可避免地發生免疫功能下降的狀況，resTORbio公司專註於mTOR信號通路的研究，前面已經提到TOR抑製劑影響壽命，這是一種調節衰老的進化保守途徑，並且提高人體免疫反應。該公司重點研發RTB101，一種可以口服的mTORC1抑製劑，單獨使用或者聯合其他mTOR抑製劑，可以有效改善老年人免疫功能，減少老年人呼吸道感染等疾病的發生率。今年7月，臨床試驗IIb期結果顯示，652名老年志願者的呼吸道感染率下降了30%。

在19世紀後期， Weismann認為細胞可能具有有限的分裂潛力，在20世紀60年代，LeonardHayflick發現許多細胞在分裂50次後便失去了分裂的能力。根據這一理論，選擇性地殺死已經停止分裂的衰老細胞將會延長生物體壽命。Unity Biotechnology公司致力於開發選擇性清除衰老細胞的療法，重點為骨關節炎、眼科與肺部感染提供局部治療。UBX0101是骨關節炎治療藥物，目前處在臨床I期試驗中，研究表明UBX0101通過阻斷MDM2和p53之間的抗細胞凋亡相互作用，而誘導衰老細胞凋亡。UBX1967主要用於眼科疾病，包括糖尿病視網膜病變、青光眼與老年黃斑變性。

Cohbar公司主要專註於與年齡有關的體內代謝紊亂。其代表藥物CB4211已經進行I期臨床試驗。CB4211是一種新型的MOTS-c類似物，於2012年發現的天然線粒體多肽。MOTS-c在代謝調節中起著重要作用，有促進代謝穩態並減少肥胖和胰島素抵抗的作用。在臨床前研究中，CB4211已顯示出治療NASH（脂肪性肝炎）的顯著治療潛力，改善甘油三酯水準，對NAFLD（非酒精性脂肪肝）和NASH相關的肝酶標記物和肥胖症具有有利影響，與市場在售的減肥藥相比，它具有更強地減肥效果。

抗衰老藥物研發展望

雖然我們已經知道有超過2000種基因有壽命調節作用，有超過400種化合物對模式生物的壽命有延長，但是人類並非是線蟲或小鼠，也許在動物身上發生奇蹟的藥物在人體內卻是一堆「垃圾」。雖然我們有先進的藥理實驗技術，但是大部分藥物在人體內的重現性卻很差。衰老的觀察時間比較長，而臨床所需資金隨著時間的積累而增加，每一項都製約抗衰老藥物的發展。可喜的是，新技術的出現為藥物研發的成功減少了障礙，隨著首類藥物的臨床試驗的開展，將為後來藥物的研發提供寶貴的經驗。

參考資料：

1.The Business of Anti-Aging Science

2.Anti-ageing pipeline starts to mature

3.Genome-EnvironmentInteractions That Modulate Aging: Powerful Targets for Drug Discovery