在現有科學家已掌握的B肝新藥開發技術中，單鏈寡核苷酸在臨床前研究中，表現出對B肝表面抗原表達相當的效力。另一種則是我們熟悉的干擾素刺激基因 (ISG)，因為它不僅具有降解cccDNA功能作用，而且還可以直接和HBV pgRNA的ε 區域結合。接下來，我們就來了解一下，這兩種已被科學家發現的B肝藥物開發的新技術。
B肝新藥開發領域，三種技術，已經被科學家探索並驗證中
單鏈寡核苷酸，又名單鏈DNA樣寡核苷酸（SSO），它們可以結合mRNA靶標，通過核糖核酸酶H（RNase H）活性介導其降解。這些寡核苷酸一般使用鎖核酸（LNA）技術進行修飾。鎖核酸是核苷（酸）類似物，它已經被科學家探明其穩定的整個結構，並還可以提供細胞內穩定性。
鎖核酸早期研究中，使用Alexa546熒光素標記LNA修飾的寡核苷酸，LNA-Alexa寡核苷酸在HepG2.2.15細胞中，轉染後24小時，顯示出獨特的核定位與對HBV pgRNA的有效抑製作用。除了上述早期對LNA研究發現外，科學家還選擇了一種反義寡核苷酸，來靶向X開放閱讀框中所有B肝病毒基因型中最保守的區域。
未修飾的寡核苷酸並不穩定，而經過修飾後的那些則表現出安全、穩定和有效特性。最近，已有科學家使用工程化LNA-SSO進一步將其與三個GalNAc部分綴合，來促進與肝髒ASGPR的特異性結合。可以引起業內關注的是，這種GalNAc-LNA-SSO，在AAV- HBV轉導的小鼠模型中，已經顯示出非常高的效力，並可以導致B肝表面抗原持續下降。
干擾素刺激基因 (ISG)，是另一種科學家已經探索到的現有B肝藥物開發技術。ISG除了被發現具有降解cccDNA作用外，例如，核糖核酸ISG20還被發現可以直接與HBV pgRNA的ε 區域結合，並在存在輔助因子的情況下將其降解。科學家進一步的研究表明，N6甲基腺苷修飾的病毒轉錄物被ISG20選擇性感知，並進行降解處理。
越來越多科學研究表明，基於寡核苷酸技術開發的抑製劑作為HBV治療劑，已經開始走向成熟，如shRNA和siRNA。基於這個方向的醫藥技術，其中多數是通過RNA誘導的沉默複合物（RISC）介導其抗病毒作用的小RNA，或者是募集RNase H介導的mRNA降解單鏈DNA樣分子。
以往在驗證這些新技術的研究中，小鼠被共轉染或流體動力學注射，其中一個HBV表達質粒和另一個編碼與HBV mRNA同源的小髮夾RNA（shRNA）的質粒。此後，使用合成的小干擾RNA（siRNA）轉染攜帶穩定HBV整合體的HepG2.2.15、HepAD38和HepAD79細胞系。經RNAi處理後，科學家發現，轉染細胞中分泌的B肝表面抗原大幅減少，小鼠血清中分泌的B肝表面抗原也相應大幅減少，而肝內B肝核心抗原水準也呈現大幅減少。
科學家還曾經使用編碼這些靶向shRNA的重組腺病毒轉導的HBV轉基因小鼠，對另一種候選shHBV765進行了評估。在第26天時，經過該處理後減少了小鼠的preS/S 轉錄本，並在較小程度上減少了pgRNA。這些早期研究都說明，活性轉錄不僅來自附加型質粒，也來自病毒基因組整合體，可以成功地靶向shRNA和siRNA。
小番健康結語：藥品研發需要相應的醫藥技術，以RNAi為例，目前已有聯合衣殼組裝調節劑（CpAMs）、核酸聚合物（NAPs）以及核苷（酸）類似物（NAs）的臨床試驗例子。比如，GaINac綴合的siRNA就被科學家發現，它與在研治療性B肝疫苗、HBV特異性CD8+T細胞的發育方向，表現出更為強效的免疫刺激作用。
當然，儘管RNAi+NA組合方法正在臨床試驗概念驗證中，但已使用NA的病毒抑製CHB，是否可以被其他病毒導向劑替代還有待科學界進一步觀察。返回搜狐，查看更多
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