當糖尿病遇上心力衰竭，如何選擇降糖藥物？

心力衰竭與2型糖尿病常常並存，使患者的預後更差。心力衰竭已經成為新的「流行病」，2型糖尿病在心衰患者中非常普遍，特別是射血分數保留的心衰（HFpEF）。歐洲心臟病學會（ESC）相關部門組織了一次關於心衰和2型糖尿病的研討會，對二者相互影響的病理生理機制和治療進行了探討。

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流行病學

心衰患者中2型糖尿病患病率為20%，而無心衰者中2型糖尿病患病率為4%～6%。2型糖尿病的存在使射血分數降低的心衰（HFrEF）和HFpEF患者的預後變得更差，死亡和住院風險增加。與無糖尿病者相比，2型糖尿病患者的心衰發生風險增加2.5倍。對於年齡超過65歲的2型糖尿病患者，如果合併心衰則死亡風險增加10倍。

心力衰竭和2型糖尿病之間存在雙向關聯（圖1）。

圖1 心力衰竭和2型糖尿病之間的雙向關聯

備註：在心力衰竭中，神經內分泌激活引起血流動力學和代謝改變，通過胰島素抵抗引起糖尿病發展；在糖尿病中，高血糖引起大血管和微血管功能障礙、心肌缺血和/或梗死（主要是收縮功能障礙[HFrEF]），在沒有缺血的情況下，肌節僵硬和纖維化引起舒張功能障礙（HFpEF）。炎症在一些過程中起關鍵作用。

2型糖尿病通過幾種機制影響心臟。糖尿病大血管病變引起冠狀動脈疾病（CAD）和心肌缺血。此外，糖尿病相關的代謝改變對心肌功能有直接影響，被定義為糖尿病性心肌病。糖尿病性心肌病是一種發生於糖尿病患者，不能用高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及其他心臟病變來解釋的心肌疾病。

圖2 糖尿病和心衰的代謝乾預

合併心力衰竭的糖尿病患者，需謹慎選擇降糖藥物，可選擇二甲雙胍或SGLT-2抑製劑；可能增加心衰住院風險的藥物包括噻唑烷二酮（TZD，羅格列酮和吡格列酮）和DPP-4抑製劑沙格列汀。

1．二甲雙胍

二甲雙胍是2型糖尿病血糖控制的一線藥物，特別是合併心衰時。ESC指南建議心衰合併糖尿病患者使用二甲雙胍作為一線降糖藥物（IIa，C）。

隨機對照試驗、回顧性和隊列研究表明，二甲雙胍降低了伴或不伴心衰的糖尿病患者的死亡率和心血管併發症發生率。

儘管有陽性的臨床前研究，顯示二甲雙胍可以防止動物模型中的心肌缺血/再灌注損傷，但臨床數據不支持缺血-再灌注損傷的保護。

2．噻唑烷二酮

最近的一項薈萃分析表明，噻唑烷二酮類藥物可以預防房顫，改善冠狀動脈疾病患者的內皮功能。但是格列酮可能導致水鈉瀦留、體重增加和心衰惡化。對於伴有心衰的患者，不推薦使用TZD（III，A）。

3．GLP-1受體激動劑

基於腸促胰島素的療法不會增加主要不良心血管事件（MACE）的風險。在LEADER和SUSTAIN-6研究中，GLP-1受體激動劑降低了MACE風險。ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6和EXSCEL研究均顯示，GLP-1受體激動劑對心衰住院無影響。

4．DDP-4抑製劑

多項隨機對照試驗顯示，DDP-4抑製劑對MACE的影響是中性的。而在SAVOR-TIMI 53試驗中，沙格列汀組患者的心衰住院風險相對增加了27％。一項對隨機對照試驗的薈萃分析顯示，DDP-4抑製劑與心衰風險增加14%相關，但不同藥物之間存在較大的異質性。FDA已經對這類藥物提出了心衰的警示。

5．SGLT2抑製劑

EMPA-REG OUTCOME研究結果顯示，恩格列凈降低了心血管死亡和心衰住院風險，對伴或不伴心衰的患者均顯示出有利作用。CANVAS試驗中，坎格列凈也降低了心衰住院風險，提示這是一種類效應。

表1 關鍵隨機試驗：降糖藥物對心血管和心衰終點的影響

備註：CV，心血管；HF，心力衰竭；MI，心肌梗死；UA，不穩定性心絞痛。

文獻索引：Christoph Maack, Michael Lehrke, Johannes Backs, et al. Heart failure and diabetes: metabolic alterations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association–European Society of Cardiology. European Heart Journal, 2018; 39(48): 4243–4254.