說起天坑，各個領域都有各自的天坑，像什麼永遠還差50年的可控核聚變。在醫學中，最大的天坑恐怕要屬以阿爾茨海默病（AD）為代表的神經退行性疾病了，就連國際葯企巨頭輝瑞公司，都在今年初宣布放棄了全部神經退行性疾病的藥物研究。
也難怪葯企知難而退，神經退行性疾病的這個坑，那是真夠大的。以AD為例，光是致病理論就有β澱粉樣蛋白、tau蛋白、基因突變、皰疹病毒等等，其中tau蛋白的作用還經歷過反轉。而以這些為目標的各種新療法，不說顆粒無收吧，總歸也是沒什麼大成果。
近日，梅奧診所的研究者們給部分神經退行性疾病找到了一種新的可能療法。他們發現，衰老細胞和認知神經元損失之間存在明確的因果關係，清除小鼠腦內的衰老細胞能夠預防變性tau蛋白導致的神經纖維纏結和神經元退化，保護認知！
更令人激動的是，梅奧診所已經研發了幾代的「長生不老葯」senolytic，就能夠在小鼠中實現有效地清除衰老細胞，預防tau蛋白沉積！這項研究發表在《自然》雜誌上。
▲被β半乳糖苷酶法染色的衰老細胞
基因受損後，有些細胞會進入一種不生不死的衰老狀態，失去增殖能力但依舊保有分泌功能。衰老細胞通常高表達β半乳糖苷酶，還會向周圍分泌炎性因子、生長因子等，與很多年齡相關的慢性病有密切關係[7]。
說起細胞衰老，梅奧診所可是當之無愧的扛把子。之前，梅奧診所的徐銘等就發現，移植衰老的脂肪細胞會讓小鼠衰老，而清除衰老細胞能延長小鼠36%的壽命。
說起來神經退行性疾病也是一類年齡相關的慢性病，此前也有科學家在患者中發現了衰老細胞的一些生物標誌物，不過衰老細胞到底在其中起到什麼樣的作用，是原因還是結果還不清楚，更重要的是，我們能不能利用這一點，阻止神經的退行性變呢？
研究人員使用了一種模擬tau蛋白聚集的小鼠模型（PS19）。tau蛋白沉積與多種神經退行性疾病相關，除了我們都很熟悉的阿爾茨海默病之外，還有路易體癡呆、額顳葉癡獃等疾病。這種小鼠是常用的tau蛋白依賴神經退行性疾病的模型，它們通常會表現出神經膠質增多、神經纖維纏結沉積、神經退行性變，以及認知功能減退。
研究人員首先檢測了PS19小鼠腦中一種細胞衰老標誌——細胞周期抑製蛋白 p16Ink4a的表達。結果不出所料，4個月大時，PS19鼠海馬區的 p16表達就明顯比普通小鼠高了，到了第6個月，大腦皮質中也出現了同樣的差異，說明此時已經出現了不少衰老細胞。
▲PS19小鼠海馬中的P16水準比野生型高
研究者仔細觀察了衰老細胞的形態後發現 ，跟我們直覺認為的不同，衰老的竟然不是神經元，而是起到支持作用的星形膠質細胞和免疫細胞小膠質細胞！而且這些細胞開始衰老出現在神經纖維纏結和神經退化之前，表示很有可能一系列的神經退行癥狀都是由這些細胞的衰老造成的。
研究者用藥物選擇性清除了小鼠腦中的衰老細胞，治療組小鼠衰老細胞水準與正常小鼠差不多，只有PS19小鼠的一半左右，神經膠質增生的情況更是輕得多了。
還有最關鍵的tau蛋白，清除衰老細胞之後，tau蛋白的水準也變化了。
研究者檢測的tau蛋白主要有三種，一種是正常情況下的可溶性tau蛋白，另兩種則分別是可溶和不可溶的超磷酸化tau蛋白，後兩者就是組成神經纖維纏結的「壞」tau蛋白。
PS19小鼠存在tau過表達，這三種蛋白水準都是增加的，但是在經過藥物清除衰老細胞之後，正常tau蛋白的水準基本沒變，但是超磷酸化的「壞」tau蛋白水準都大大降低了！
等到第8個月，小鼠差不多開始出現神經退行性病變的時候，研究者再次分析了小鼠的大腦，結果顯示清除了衰老細胞的小鼠明顯大腦體積更接近正常小鼠，與多種認知功能相關的大腦齒狀回中神經纖維纏結顯著減少了。
這也說明了衰老細胞和神經退化之間確實有明確的因果關係！
▲未經AP治療的雜交鼠齒狀回中，神經纖維纏結明顯比另外兩組多
下面就要看看清除衰老細胞能不能改善小鼠的認知了！
研究人員把小鼠放入一個0.5m×0.5m的方形籠中，在方形籠的對角各放一個相同的氣味源。10分鐘後，研究人員把其中一個氣味源拿走，換上一個新的，看小鼠能否發現氣味源的變化。
測試結果顯示，經過清除衰老細胞的小鼠和正常小鼠一樣，能夠分辨出新氣味源，而腦子凈是衰老細胞的小鼠，則明顯記性不太行，根本沒意識到氣味變了。
▲經過治療的小鼠和對照組對新的氣味源更感興趣
最後，研究人員還試驗了他們之前開發的第一代senolytic藥物ABT263，能否同樣阻止AD的發展。結果同樣是肯定的。ABT263阻止了PS19小鼠中衰老基因表達的升高，減少了磷酸化tau蛋白。
不過通訊作者 Darren Baker也指出，他的團隊是在小鼠出現記憶喪失或神經元死亡跡象前清除的衰老細胞，如果是在已有癥狀的小鼠身上嘗試治療，就不知道能不能挽救認知功能了。
畢竟神經退行性疾病都很難在早期就診斷出來。
來源：奇點網
責編：南熙
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