肝纖維化化合物5a，我國科學家揭示，一種潛在候選新藥_細胞

肝纖維化是慢性肝病的重要病理生理過程，涉及膠原基細胞外基質(ECM)的過度沉積，其富含I型膠原和III型膠原，可導致肝硬化和門靜脈高壓症。近期，我國科學家發現一種化合物，該化合物可能是一種潛在的抗纖維化候選新藥（大約5-6株）。

肝纖維化化合物5a，我國科學家揭示，一種潛在候選新藥

本研究人員介紹，肝星狀細胞(HSC)(脂細胞、Ito細胞)被認為是肝髒中主要的膠原生成細胞，是參與肝髒纖維形成的主要細胞。許多因素已經被證明影響造血幹細胞活性，包括白細胞介素-1、腫瘤壞死因子、轉化生長因子(TGF)和鹼性成纖維細胞生長因子。TGF-β被證實是激活hsc最有效的刺激因子。此外，纖維蛋白（fibrosin, FBRS）是一種新的纖維細胞因子，最初被鑒定為炎症細胞產物，克隆為“纖維蛋白”。

前期研究表明，慢性B肝患者的血清FBRS水準與肝纖維化程度呈正相關，它可以用於評估肝纖維化。上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨床免疫研究所細胞免疫實驗室等研究人員介紹，以往許多抗纖維化治療已被嘗試，但還沒有一種是世界公認的。因此，探索治療肝纖維化的有效藥物或候選藥物迫在眉睫。同時，含氮雜環化合物由於其獨特的生物活性，在藥物發現過程中，發揮著重要作用。

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另一方面，在特殊支架中加入氟基團，在合成與藥物化學界都受到了相當高的關注度，其目的是改善其生物學特性。本研究結果表明，化合物3b和5a可以抑製I型膠原和FBRS的表達。此外，real-time-PCR顯示，只有化合物5a可以抑製α-SMA的表達水準，提示化合物5a可以抑製LX-2細胞的激活。這些研究表明，化合物5a可能是一種潛在的抗肝纖維化新的候選藥物。

肝纖維化是包括膠原蛋白在內的細胞外基質蛋白的過度積累，常見於大多數類型的慢性肝病。星狀細胞，負責啟動和擴散肝纖維化，以及分泌纖維因子，促進門靜脈纖維細胞、成纖維細胞和骨髓源性肌成纖維細胞。活化的星狀細胞顯著表達I型膠原。研究採用TGF-β1活化LX-2細胞，然後分別將化合物加入培養液中。72小時後，ELISA檢測LX-2細胞表達的I型膠原水準。

結果顯示，TGF-β1上調I型膠原水準，化合物3b、3c、5a、5c抑製I型膠原的上調，提示上述成分可抑製LX-2細胞中I型膠原的表達。纖維蛋白是一種成纖維細胞因子，我們前期研究表明FBRS水準與肝纖維化程度密切相關。本研究進一步探討了化合物3b、3c、5a、5c等有效成分對FBRS表達水準的影響，結果顯示，TGF-β1上調FBRS水準，化合物3b和5a抑製FBRS的上調，提示化合物3b和5a可能抑製纖維化的進展。

研究人員介紹，當肝髒損傷後，靜止狀態的造血幹細胞被激活並轉分化為肌成纖維化細胞樣細胞，其特徵是細胞生長增強，發生深刻表型變化，包括新生α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達和大量膠原的產生。進一步篩選所有化合物對TGF-β1/α-SMA信號轉導的影響。實驗採用3b、5a等化合物處理LX-2細胞，檢測TGF-β1誘導的LX-2細胞α-SMA mRNA水準。

結果顯示，TGF-β1上調α-SMA mRNA水準，化合物5a抑製α-SMA上調，提示化合物5a可明顯抑製LX-2細胞的激活。綜上所述，本研究人員介紹合成了一些化合物，並對其抗肝纖維化作用進行評價。在CCK-8檢測表明，大部分化合物對人星狀細胞無明顯細胞毒性。在ELISA檢測I型膠原和FBRS的表達水準觀察到，有幾種化合物可以抑製I型膠原和FBRS的表達。

此外，real- pcr結果顯示，只有化合物5a可以抑製α-SMA的表達水準，提示該化合物可以抑製星狀細胞的激活。這些研究表明，化合物5a可能是一個潛在的抗肝纖維化候選新藥（約5-6株），它降低了I型膠原和FBR的表達水準，降低了星狀細胞的活化。以上研究數據、藥物化學分子式以及研究結論，已於2021年2月3日發表在英國化學期刊RSC Advances上。

研究部門包括上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨床免疫研究所細胞免疫實驗室、上海市中醫臨床重點實驗室、上海中醫藥大學附屬曙光醫院、台州學院醫藥化工與材料工程學院、中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室、河南師范大學化學化工學院。返回搜狐，查看更多

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