「神葯」二甲雙胍並沒有抗癌療效？

來源：CPhI製藥在線 | 葉楓紅

近幾年來，大量研究表明，服用二甲雙胍的糖尿病患者，其癌症發生率顯著較低。同時，與胰島素和磺脲類治療糖尿病的藥物相比，二甲雙胍與癌症死亡率下降有關。對肺癌患者來說，IV期肺癌合併糖尿病患者服用二甲雙胍後，存活率顯著提高。

那麼沒有糖尿病的癌症患者能不能通過服用二甲雙胍來延緩靶向葯耐葯，延長PFS(無進展生存時間)和OS(總生存期)？今年的ASCO大會上有很多二甲雙胍的研究，那麼研究結果到底如何呢？我們一起來看下。

1. 二甲雙胍聯合吉非替尼治療非糖尿病的晚期NSCLC患者,並不能改善PFS和OS

基礎研究顯示，二甲雙胍可以增敏EGFR-TKI的療效，但缺乏臨床試驗的驗證。鑒於此，來自我國大坪醫院的研究人員開展了一項多中心、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究，結果在2019 ASCO公布。

這項研究共納入224例初治、攜帶EGFR敏感突變的IIIb或IV期NSCLC患者，隨機分為250mg吉非替尼（口服,每日1次）聯合二甲雙胍500mg（口服,每周一次）組或聯合安慰劑組，2周後二甲雙胍爬坡至1000mg（口服,每日兩次）。主要研究終點為1年的PFS率，次要研究終點包括PFS、OS、ORR及安全性。

兩組之間的基線特點均衡可比，研究結果顯示實驗組和對照組的1年PFS率分別為41.2%和42.9%，差異無統計學意義（P=0.6268）。聯合二甲雙胍治療不改善患者的PFS （10.3個月 vs 11.4個月）、OS（22.0個月 vs. 27.5個月）或ORR（66.0% vs 66.7%）。聯合二甲雙胍治療在各個亞組分析中均未觀察到生存優勢。實驗組的腹瀉發生率較高（78.38% vs 43.24%），其他不良反應兩組均類似。

因此，研究者認為聯合二甲雙胍治療並不能改善無糖尿病的攜帶EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者接受TKI治療的預後。

2. 二甲雙胍聯合約步放化療，無生存獲益

來自加拿大Juravinski癌症中心的Theodoros Tsakiridis教授領銜開展了Ⅱ期NRG-LU001研究，在不可手術ⅢA/ⅢB期未合併糖尿病非小細胞肺癌（NSCLC）中，評估二甲雙胍是否可以改善根治性同步放化療的療效。

2014年4月至2016年12月，入組的170位患者隨機按1∶1比例進行分配接受卡鉑+紫杉醇化療同步胸部放療(60Gy)，後續給予卡鉑+紫杉醇鞏固治療（對照組）或在相同的方案基礎上在化療期間聯合二甲雙胍（2000mg/d；試驗組）。

研究結果顯示，對照組1年和2年的PFS率分別為60.4%和40.1%，而二甲雙胍組1年和2年的PFS率分別為51.3%和34.5%，兩組無統計學差異。對照組和二甲雙胍組2年的OS率分別為65.4%和64.9%，結果相近。

儘管二甲雙胍聯合約步放化療治療局部晚期NSCLC的耐受性良好，但二甲雙胍並不能改善患者的PFS和OS，也不能改變患者的局部複發或遠處轉移率。

3. 二甲雙胍無法給攝護腺癌患者帶來獲益

一項前瞻性多中心隨機對照Ⅱ期研究TAXOMET，比較多西他賽聯合二甲雙胍與多西他賽聯合安慰劑治療轉移性去勢抵抗攝護腺癌（mCRPC），主要研究終點為PFS反應率（≥50%降低），次要研究終點包括客觀緩解率（ORR）、PFS、OS、毒性和生活質量（QoL）。研究共納入99例患者，二甲雙胍聯合組和對照組沒有觀察到區別，其中PSA反應率兩組均為72%，ORR均為28%，臨床或生物學中位PFS，兩組分別為7.3個月和5.8個月，P=0.848，中位OS兩組分別24.2個月和19.7個月（P=0.53）。不良事件方面，除了二甲雙胍組有腹瀉更常見的趨勢（70%和50%，P=0.072；3～4級事件較少）外，其餘兩組之間沒有差異。根據治療期間兩組之間的QLQ-C30評分，QoL沒有差異。TAXOMET研究表明，二甲雙胍的添加並未給患者帶來任何獲益。

通過以上研究，可知對於有糖尿病的癌症患者，可以嘗試靶向葯聯合二甲雙胍，因為很多研究已經證實是存在效果的。但是我們基本可以看出非糖尿病的癌症患者無法從二甲雙胍中獲益。

最後筆者要補充的是，儘管以上研究否定了二甲雙胍在非糖尿病癌症患者中的治療獲益，但是關於二甲雙胍抗癌的研究也有很多。比如一項III期臨床試驗表明，二甲雙胍對於非糖尿病的腸癌患者有一定的抗癌效果。二甲雙胍和血紅素可抑製三陰乳腺癌的生長；二甲雙胍可降解PD-L1，解除癌細胞對免疫細胞的壓製，提高抗癌能力等。

近期一項來自四川大學華西口腔醫學院的研究還發現，二甲雙胍可以消除頭頸癌起始細胞的乾細胞特性，阻止其惡變為癌症。

總之，近年來關於二甲雙胍抗癌機制的研究比較多，但在臨床轉化上還未有統一結論。因此臨床用藥要特別注意患者的個性化治療，特別是所謂"神葯"的使用。

參考來源：

1. 2019 ASCO abstr 9035；8502；5004；

2. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, et al. Metformin for chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes: a multicentre double-blind, placebo-controlled, randomised phase 3 trial.

3. Wu X, Yeerna H, Goto Y, et al. Metformin inhibits progression of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma by acting Directly on Carcinoma Initiating Cells.

原標題：2019ASCO回顧 | 三項研究爆逆天結果：「神葯」二甲雙胍並沒有抗癌療效？