生物化學家正在拚湊基因組的歷史

正如好萊塢的編輯們剪下不需要的電影幀，然後補上想要的幀來製作一部電影，人類的身體也在做著類似的事情：通過一個叫做RNA剪接的生化編輯過程，每秒幾兆次地編輯著製造細胞中許多蛋白質的藍圖——信使RNA。

在探索RNA剪接和人類基因組的進化起源和歷史時，美國加州大學聖地亞哥分校生物化學家Navtej Toor和Daniel Haack結合單個分子的2D圖像重建了RNA的一部分——第二類內含子的3D照片。在此過程中，他們發現了與RNA催化相關的大規模分子運動，這為RNA剪接的起源及其在地球生命多樣性中的作用提供了證據。這一突破性的研究發表在最新一期的《細胞》雜誌上。

“我們正試圖了解人類基因組是如何從原始祖先進化而來的。每個人類基因都有不需要的非編碼幀，必須在基因表達前去除，這就是RNA剪接的過程。”化學和生物化學系副教授Toor說。15%的人類疾病是這個過程出現問題導致的結果。

Toor解釋說，他的團隊致力於了解70%的人類DNA的進化起源。這部分DNA由兩種類型的基因元件組成，科學家們認為，它們都是從第二類內含子進化而來的。第二類內含子是一類具有酶催化功能的內含子，轉錄成RNA後，可以自我剪切。確切地說，剪接體內含子（約佔人類基因組的25%）是非編碼序列，必須在基因表達前去除。剩下的45%是由逆轉錄因子衍生的序列組成的。這些基因元件將自己插入到DNA序列中，並在基因組中跳躍，通過RNA中間體複製自己。“研究第二類內含子讓我們對大部分人類基因組的進化有了更深入的了解。”Toor說。

Toor和論文第一作者、加州大學聖地亞哥分校博士後學者Haack合作，利用第二類內含子RNA納米機器，從一種生活在高溫下的藍藻中分離出了第二類內含子複合物。Haack說：“由於來自高溫生物的第二類內含子複合物具有天生的穩定性，因此有助於結構的確定。這種RNA剪接的進化可能導致了地球上生命的多樣化。”

Haack和Toor發現，第二類內含子和剪接體在RNA剪接過程中，具有共同的移動催化組分的動力學機制。他說：“這是迄今為止最有力的證據，證明剪接體是由第二類細菌內含子進化而來的。”此外，這些發現揭示了第二類內含子是如何通過逆轉錄轉位將自己插入DNA序列中的。這種複製粘貼的過程導致自私的逆轉錄因子在人類DNA中增殖，形成基因組的很大一部分。Toor指出：“這些逆轉錄因子的複製在塑造現代人類基因組結構方面發揮了重要作用，甚至還與靈長類動物的物種形成有關。”

研究人員利用低溫電子顯微鏡（cryo-EM）提取了第二類內含子的分子結構。他們將RNA冷凍在一層薄冰中，然後發射電子穿過這個樣本。據科學家說，電子顯微鏡可以將圖像放大3.9萬倍。最後將單個分子的2D圖像組合在一起，得到第二類內含子的3D視圖。

“這就像是分子考古學。”Haack說，“第二類內含子是活化石，讓我們得以一窺地球上複雜生命最初是如何進化的。”

科界原創

編譯：花花

審稿：阿淼