益生菌與精神分裂症

精神分裂症是一個複雜的多因素的心理健康問題，常有感知、思維、情感、行為等方面的障礙和精神活動的不協調，病程遷移緩慢，常可發展為精神活動衰退等特徵。精神分裂症的概念框架有其歷史淵源，德國精神病學家、現代精神病學創始人Emil Kraepelin對精神障礙的發病、過程和結果進行了長達十年的觀察，提出了「早發性癡呆」（dementia praecox）的概念，其核心在於早期發病、慢性進行性病程和「癡呆」的結局。1911年，瑞典精神病學家Eugen Bleuler將其命名為「精神分裂症」（schizophre年），認為許多病人不一定是早期發病，其病程可能是急性或亞急性，結局也不一定是癡呆。這一術語描述了各種心理功能相互分裂的過程，在Bleuler看來，這種精神功能的瓦解或分離導致了幻覺和妄想等癥狀的發生。

女性精神分裂症的平均發病年齡在25-30歲之間，而男性則在18-25歲之間。疾病治療、癥狀的衰弱效果、冤罪殺機感和社會排斥，可以導致精神分裂症患者身體、社會、情感和生活功能的嚴重損害。精神分裂症的年平均發病率大約為每10萬人中15-40人，平均患病率約為4.5‰，而一個人在一生中罹患此病的風險為0.7%。據統計，全世界有2億人受到某種形式的精神疾病的影響。

精神分裂症的臨床癥狀複雜多樣，可涉及感知覺、思維、情感、意志行為及認知功能等方面，個體之間癥狀差異很大，即使同一患者在不同階段或病期也可能表現出不同癥狀。在診斷精神分裂時，首先需要排除其它精神疾病以及確定患者的癥狀不是由於濫用酒精或毒品、藥物的副作用以及其它身體疾病等造成的。此外，患者還必須符合：

（1）至少具有下列兩項特徵性癥狀且均持續一個月以上，其中一項必須是第1到3項癥狀之一：

①妄想

②幻覺

③言語混亂

④行為異常

⑤情感冷漠、言語缺乏與意志減退等陰性癥狀

（2）工作、學習或日常生活能力明顯下降；

（3）出現上述癥狀至少已有六個月的時間了。

精神分裂的癥狀有「陽性」和「陰性」兩類：陽性癥狀指的是精神分裂症的幻覺、妄想、言語混亂、興奮打鬧、怪異行為，以及明顯的思維聯想異常、思維邏輯倒錯等癥狀；陰性癥狀指的是精神功能的減退或缺失，主要包括情感反應、社會功能和認知功能三大方面。典型的精神分裂症陽性癥狀是確診精神分裂症的重要依據。精神分裂症的陽性癥狀多出現於疾病早期和癥狀充分發展期，一旦精神分裂症的陽性癥狀逐漸消失或癥狀已具慢性化特點時，往往預示著疾病轉向陰性階段。研究發現，與沒有出現陰性癥狀的人相比，出現陰性癥狀的人在神經解剖學上存在明顯差異。陰性癥狀表現被認為是進行性的，預後差，一般是不可逆的。

益生菌與精神分裂症

腸-腦軸是腸道和大腦之間的信息交流系統，由免疫、迷走神經和神經內分泌途徑構成，腸道菌群通過腸-腦軸影響大腦和行為。腸-腦軸的研究在心理健康研究中越來越受到重視。了解腸-腦軸的改變有助於開發新的治療神經精神疾病的方法，比如精神分裂症。精神分裂症通常伴隨著胃腸道炎症和菌群失衡，因此通過益生菌調節腸道及菌群平衡或許有利於緩解精神分裂症。

益生菌是指當攝入足夠數量時，能夠影響腸道菌群，從而改善宿主健康和免疫系統的活性微生物。胃腸道中的致病菌和有益菌之間存在著穩態平衡，這種平衡在維持健康的免疫系統方面起著至關重要的作用。健康的細菌可與不健康的細菌競爭食物中可利用的維生素和營養物質，幫助維持胃腸道內的穩態。這種平衡可能會被大量致病細菌的進入或通過服用抗生素等而打破。持續地補充足夠數量安全而強健的益生菌，可以幫助穩定致病菌和有益菌的平衡，以確保維持免疫系統健康。益生菌的健康益處是菌株特異性的，每個菌株都有自己的作用，為宿主提供不同的益處。益生菌除了影響腸道pH值和為大腸細胞提供營養外，還可通過積極影響免疫產生、抗體和細胞免疫反應，進一步支持免疫系統。

1、臨床個例發現益生菌減少精神分裂症患者的陰性癥狀

2012年的一項研究探討了益生菌對一例男性精神分裂症患者的陰性癥狀的影響。研究發現，補充益生菌對一例50歲、有30年精神分裂症病史的住院男性患者的陰性癥狀有緩解作用。該男性患者的癥狀表現包括陽性癥狀（幻聽）和陰性癥狀（缺乏活力和情緒表達不良），該男性還患有慢性便秘，為了緩解便秘，進行了益生菌治療。該益生菌製劑由糞鏈球菌（Streptococcus faecalis）、丁酸梭菌（Clostridium butyricum）和馬鈴薯桿菌（Bacillus mesentericus）組成，補充劑量為3g/天，每克益生菌製劑中含有10mg糞鏈球菌、50mg丁酸梭菌和50mg馬鈴薯桿菌。益生菌製劑與患者的正常抗精神病藥物同時使用。同一病房的另一名年齡相仿的患者作為對照，該患者隻接受常規的抗精神病治療。

結果採用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）進行測量，PANSS量表是測量精神分裂症患者癥狀嚴重程度的量表，由三個分量表，共30個條目組成。三個分量表分別為陽性癥狀量表、陰性癥狀量表和一般精神病理學癥狀量表：其中陽性癥狀量表包括妄想、概念紊亂、幻覺行為、興奮、誇大、猜疑/被害、敵對性7個條目；陰性癥狀量表包括情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙、被動/淡漠社交退縮、抽象思維困難、交談缺乏自發性和流暢性、刻板思維7個條目；一般精神病理學癥狀量表包括關注身體健康、焦慮、自罪感、緊張、裝相和作態、抑鬱、動作遲緩、不合作、異常思維內容、定向障礙、注意障礙、判斷力和洞察力缺乏、意志障礙、衝動控制障礙、先佔觀念、主動迴避社交16個條目。每個條目按1-7級評分，分數越高表明癥狀越嚴重。在開始益生菌治療前30天和1天，以及開始益生菌治療後30天、60天和120天，對兩名受試者進行了PANSS測量；同時在益生菌治療開始前1天和益生菌治療開始後30天和120天對糞便菌群進行分析。

在開始益生菌治療前，兩名患者的癥狀和糞便菌群含量幾乎沒有差異。在開始治療30天后，癥狀的嚴重程度和糞便菌群發生了類似的變化，這種變化一直持續到120天。接受益生菌治療的患者與未接受益生菌治療的患者相比，PANSS總分有所下降，主要降低的是陰性癥狀的嚴重程度。沒有接受益生菌治療的患者的PANSS評分在150天的研究中沒有變化。接受益生菌治療的患者在開始治療30天后糞便菌群也發生變化，腸球菌的數量減少，同時出現了梭菌、瘤胃球菌、真桿菌、鏈形桿菌和擬桿菌，這種變化一直持續到治療後的120天。PANSS評分和糞便菌群的變化是相關的，腸道菌群的變化改變了細胞因子的平衡，從而對中樞神經系統產生了積極的影響。

2、益生菌可改善精神分裂患者的腸道功能

精神分裂症患者通常也伴隨著一些胃腸道癥狀的高發，特別是便秘。多達50%的精神分裂症患者患有便秘。對於缺乏鍛煉和飲食不良的患者，便秘可能進一步加劇。補充益生菌有助於緩解其他人群的胃腸道癥狀，也提示益生菌可能對於精神分裂症也有效。2014年的一項在醫院門診的精神分裂症患者中進行的隨機安慰劑-對照試驗發現補充益生菌可以改善大多數患者的胃腸道功能。

一共65名患者登記參加了試驗，隨機分配為兩組：33名接受輔助益生菌治療，32位接受輔助安慰劑治療。試驗所使用的益生菌為包含10億個活菌的鼠李糖乳桿菌和動物雙歧桿菌的組合。共有58名參與者完成了試驗。所有參與者都同時接受抗精神病藥物治療。研究人員每兩周使用PANSS量表評估患者的精神分裂癥狀，並且每周詢問患者的胃腸道功能。研究發現在14周的益生菌或安慰劑輔助治療過程中，兩組之間並沒有發現PANSS量表總評分的顯著差異；但是，益生菌組的患者在整個試驗過程中不太可能發生嚴重的排便困難。說明補充益生菌可以幫助防止一些與精神分裂症有關的常見的軀體癥狀，尤其是胃腸道癥狀的發生。

3、益生菌對酵母感染的精神分裂患者的健康作用

精神分裂症患者與非精神分裂症患者相比，腸道中白色念珠菌和釀酒酵母兩種酵母菌的水準升高。此外，血液中白色念珠菌的抗體水準與精神分裂症患者的胃腸道功能紊亂和認知功能降低有關。2017年，一項隨機雙盲、安慰劑-對照研究中，研究人員給精神分裂症患者補充益生菌可以改善酵母菌失衡，明顯降低血液中的白色念珠菌抗體水準。同時研究人員也調查了在14周的益生菌或安慰劑處理過程中，補充益生菌對排便困難和精神分裂癥狀嚴重程度的影響。

這項新的研究包括56名成人參與者，平均年齡為46歲，其中37名參與者為男性。研究人員測量了益生菌服用前後血液中抗釀酒酵母和白色念珠菌的抗體水準，釀酒酵母是一種發酵啤酒的酵母菌，白色念珠菌會造成酵母感染。精神分裂症患者中兩種類型的酵母都升高了。研究發現在22名服用益生菌的男性患者的白色念珠菌抗體水準下降了43%，而15名服用安慰劑的男性患者隻下降3%。服用益生菌的患者中18位的抗體水準下降，4位沒有反應。釀酒酵母的抗體水準在益生菌處理期間沒有變化。在女性患者中沒有觀察到服用益生菌的明顯效果。

在接下來的分析中，研究人員著重關注了血液白色念珠菌抗體水準升高的酵母感染的男性患者。在安慰劑組中，5位酵母感染的患者排便更加困難，平均得分為0.74，而10位沒有酵母感染的患者排便狀況平均得分為0.19。該研究進一步說明酵母感染導致了男性精神分裂患者的排便困難。

研究人員接下來分析了酵母感染或未感染的男性精神分裂症患者的PANSS精神癥狀評分是否有差異。分析發現，白色念珠菌感染的男性患者有較高水準的陽性癥狀，比如妄想和敵對性，PANSS平均得分為19.5，而沒有白色念珠菌感染的男性患者平均得分低於18.5。

同時，研究人員觀察到，隨著時間的推移，服用益生菌可以在一定程度上緩解沒有白色念珠菌感染的精神分裂症患者的精神癥狀。總之，補充益生菌可以幫助恢復許多男性患者的酵母抗體水準，恢復酵母平衡，改善白色念珠菌相關的胃腸道不適。

關於益生菌對精神分裂症的陽性和陰性癥狀的療效的研究還十分有限，雖然這些研究證據還不能支持益生菌對精神分裂症患者的有效性和適用性，但卻表明了益生菌在改善精神分裂症癥狀中的潛力。

腸腦軸：精神分裂症發生的潛在病因學途徑

最近的動物和臨床研究結果表明，胃腸道功能紊亂、炎症、中樞神經系統生物化學、自主反應和行為之間存在神經和激素的雙向交流通道。研究人員發現無菌小鼠的應激反應性增加，焦慮水準降低；同時，無菌小鼠皮質酮水準顯著升高，而海馬腦源性神經營養因子表達上調。

這一發現為腸道菌群對應激反應生理學的影響提供了證據。其它動物研究發現，慢性結腸炎與雄性小鼠的焦慮行為增加有關，給這些小鼠補充益生菌長雙歧桿菌可有效地糾正其行為，但不能減少通過測量髓過氧化物酶活性反映的腸道炎症。長雙歧桿菌的抗焦慮作用依賴於迷走神經的完整性，表明迷走神經在調節焦慮及其相關行為方面發揮關鍵作用。這一發現表明這種益生菌對中樞神經系統缺乏直接作用，但可能通過迷走神經通路發揮作用。

γ-氨基丁酸（GABA）是一種主要的抑製性神經遞質，它與焦慮和抑鬱水準的升高有關。通過給小鼠持續補充益生菌鼠李糖乳桿菌可誘導引起GABA系統功能改變以及小鼠在高架十字迷宮中的焦慮樣行為減少。補充鼠李糖乳桿菌也可以顯著降低應激誘導的皮質醇水準升高。這些變化在迷走神經切斷的小鼠中沒有發現，表明迷走神經參與調節焦慮和抑鬱以及鼠李糖乳桿菌的有益作用。

腸腦軸是腸道與大腦之間交流的雙向通道，是由受體、神經遞質以及投射到自主神經系統不同部位的傳入和傳出纖維組成的一個複雜的反射網路。腸腦軸雙向交流的性質表明，大腦可以影響胃腸道功能，反之亦然，胃腸道系統也可以影響大腦功能和行為。這意味著心理過程，特別是應激反應可以影響胃腸道功能，胃腸道功能也可以影響認知、情緒反應和行為。慢性應激可以激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸），HPA軸參與調節免疫系統，是調節人體生物心理應激反應的重要部分。糖皮質激素釋放因子受體作為HPA軸功能的一部分可以在中樞神經系統和胃腸道產生。胃腸道內促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）的分泌可以影響腸腦軸的一系列功能，比如腸道轉運、內臟感覺和腸壁通透性。

雖然關於益生菌對減輕精神分裂症癥狀的作用目前只有很少的證據。然而，在精神分裂症癥狀發生的應激易感模型中，免疫過程、精神分裂症癥狀發生以及HPA功能之間的聯繫，為今後關於益生菌治療精神分裂症的研究提供了可行性。

HPA功能和應激易感性模型為理解益生菌對精神分裂症的影響提供了進一步的證據支持

在一個高精神分裂症風險的人群中，HPA軸功能與精神分裂症癥狀的發生有關。受試者被觀察超過一年的時間，並使用高解析度的核磁共振成像測量腦垂體體積。研究發現，與未出現精神分裂症癥狀的受試者相比，出現精神分裂症癥狀的受試者的腦垂體基線體積明顯更大。腦垂體基線體積每增加10%，精神分裂症的發生風險增加20%。

腦垂體體積的增加對精神分裂症癥狀發生的影響可以通過應激易感性模型來了解。應激易感性模型在解釋精神分裂症癥狀發生的過程中整合了一系列生物、心理和社會因素。該模型由三個相互作用的部分組成：

（1）易感性因素是指那些可能導致精神分裂症發生的生物-心理-社會因素。先天易感性主要是生物易感性，比如遺傳易感性。後天易感性是指出生後發生的創傷、人際困難和特定疾病等易感性因素。研究也進一步確定了四個個人易感性因素：多巴胺功能失調、信息處理和注意力缺陷、自主神經過敏以及分裂型人格特質。易感性是有個體差異的，每個人都有不同程度的易感性。易感性的大小決定了易患精神分裂症的程度；易感性越高，此人患精神分裂症的風險就越大。易感性的高低決定了一個人承受壓力的能力。

（2）壓力是應激易感性模型中的一個誘發因素。當一個人經歷高水準的壓力或壓力的累積效應超過一個人的壓力閾值時，問題就來了。這意味著壓力無法被緩解，精神分裂症癥狀就可能在那些足夠易感的人群中表現出來。如果壓力低於預定閾值，人就不會出現精神分裂症癥狀。

（3）調節因素是指那些具有足夠易感性的人群中影響精神分裂症癥狀發生的個體環境應對能力和心理因素等。發病前功能、自信、自尊、社交網路和應對能力的健康發展可以通過促進壓力緩解或提高一個人的壓力閾值來預防精神分裂症的發生。

腦垂體體積的增加和HPA軸功能的變化可以解釋生理過度興奮以及如何導致精神分裂症癥狀發生的機制。自主神經過度反應是一個人的易感因素，也為腦垂體體積增加和HPA軸功能改變在精神分裂症發生中的作用提供了一個可能的解釋。HPA軸的激活似乎與精神分裂症的發生相一致，HPA軸所釋放的激素和肽類也與胃腸道系統和腸腦軸的功能有關。腸腦軸參與胃腸道系統、免疫系統、中樞神經系統和自主神經系統及其產物之間的雙向溝通。益生菌影響著這種生物免疫-神經生理相互作用的環境。HPA軸和腸腦軸之間的聯繫為益生菌在精神分裂症治療中的可行性提供了證據。

結論

現在支持益生菌對減少精神分裂症的有益作用的直接證據還十分有限。然而，大量的人群研究證據表明，益生菌的特定菌株可以對宿主產生有益的抗焦慮作用和免疫效應。這兩種效應對於那些經歷高水準的生理喚醒和/或接受抗精神病藥物治療的人來說尤其突出。應激易感模型表明，精神分裂症癥狀由於自主神經過度反應和生理喚醒的增加而出現，這兩者結合起來激活一個人精神分裂症的易感性。這一過程可能會因HPA軸活性的增加而加劇。腸腦軸支持將益生菌的有益作用從胃腸道轉移到大腦。同時，抗精神病藥物治療的副作用會影響宿主的免疫系統。益生菌的免疫效應可能有利於支持那些需要長期接受抗精神病藥物治療的人的免疫系統。精神分裂症患者通常也伴隨著嚴重的胃腸道功能紊亂、炎症反應的異常激活以及酵母菌感染，益生菌對於這些癥狀的改善作用也提示我們益生菌在精神分裂症的治療的潛在應用價值。

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