當前人腸道微生物群研究的見解和挑戰

過去15年，遺傳學和宏基因組學的新進展讓科學家們得以深入了解腸道微生物群組成和功能的特性，腸道微生物群已經成為與健康和疾病密切相關的新器官。因此，過去5年發表的有關腸道微生物群的文獻數量佔過去40年發表總量的80％以上，這反映了微生物群的研究正在改變基礎科學和醫學。

人腸道微生物群不僅與腸道相關疾病的風險及臨床癥狀的發生有關，而且和與腸道沒有直接關係的疾病（如心血管代謝性疾病、神經精神疾病和癌症）也有關。因此，人腸道微生物群被視為開闢新療法的潛在方向。然而，細菌基於豐度變化的特定表型並不意味著我們可以推斷出哪些特定菌種對宿主具有保護作用或對宿主有害。

在人體中，微生物不斷在不同水準與宿主細胞相互作用，在免疫、微生物和新陳代謝之間建立的聯繫特別有趣。在胃腸道中，免疫細胞與腸道微生物群對話；反之亦然，在一些因素（包括基因、飲食習慣、藥物治療、大便性狀和頻率）影響下，驅動了微生物與宿主之間的微調互作。

我們的研究小組在過去十年中開展的研究主要集中在腸道微生物群與宿主代謝之間相互作用的框架。在代謝紊亂期間，腸道微生物群的變化可能與粘液厚度減少、抗微生物的防禦能力減弱以及丁酸鹽和丙酸鹽產量的變化有關。結果，L-細胞（一種腸道內分泌細胞）分泌腸肽減少，從而影響從食物攝入調節（如GLP-1）到腸屏障功能的維持（如GLP-2）的幾種路徑。此外，隨著腸道微生物環境和代謝物的變化，腸屏障的改變可導致病原體相關分子模式（PAMP）（如脂多糖[LPS]）的泄漏。我們的研究小組在2007年首次證明，當LPS易位（即代謝性內毒素血症）和血流增加時，可能會通過腸道微生物與先天免疫系統之間的相互作用機制引發輕度的全身炎症反應以及胰島素抵抗。

腸道微生物和它產生的代謝產物都會影響我們的新陳代謝。每種微生物的代謝物在與宿主的相互作用中可能扮演不同的角色，這一事實突出了冗餘分析是一種可用於定義健康的腸道微生物群特徵的特徵。這通過恢復能力和高豐度的固有生態系統中促進健康的微生物來連接。

當研究腸道微生物群時，使用定量微生物群分析測量的微生物的絕對量優於使用傳統的基於相對豐度的分析測量的微生物的相對比例，從而更準確地了解正在發生的情況。此外，分析腸道微生物群和微生物代謝物的代謝能力提供關於疾病特異性細菌特徵的相關信息，其與通過宏基因組學獲得的單純關於微生物組成的信息互補。這些觀察結果表明了多組學方法對於更好理解微生物、宿主和新陳代謝之間相互作用的重要性。然而，基於腸道微生物組的個性化營養建議的道路上，應該涵蓋的挑戰包括需要進行大規模縱向研究，重點關注粘膜微生物群和管腔微生物群而不是「僅」糞便物。但也使用樣本（如血液、尿液）用於研究微生物群的活性，最終需要標準化的共識方案。

最後，需要使用分離的細菌或特定代謝物來進行概念驗證，以排除特定微生物與疾病相關而不能提供微生物確切有益或有害的信息。腸道普氏菌和嗜粘蛋白-艾克曼菌（Akk菌）是主要通過功能概念驗證研究的兩個例子。

特定細菌對宿主代謝是有益或有害，可能受到飲食和宿主之間複雜相互作用的影響。舉個腸道普氏菌的例子，在實驗研究中，已發現可通過可發酵膳食纖維生成的琥珀酸酯來改善葡萄糖代謝和胰島素敏感性。然而，當用高脂肪飲食餵養小鼠時，它也可以加劇葡萄糖不耐受並降低胰島素敏感性。

嗜粘蛋白-艾克曼菌（Akk菌），已發現這種細菌的水準與不同的病況有關，肥胖和未治療的2型糖尿病較低，而用二甲雙胍治療的2型糖尿病、胃旁路術、多發性硬化症和帕金森氏症較高。然而，一些混雜因素可能調節腸道微生物群並最終調節Akk菌的豐度，如膳食纖維、二甲雙胍和其它藥物治療以及腸道通過時間。值得注意的是，到目前為止，已經對疾病與細菌存在之間的聯繫進行概念驗證的數據是針對具有特定病症的患者或對抗腫瘤治療有效的患者，以及肥胖、2型糖尿病和接受過胃旁路術的患者。事實上，我們的研究小組已經證明補充Akk菌，無論是活的還是經巴氏滅菌的，都可以防止小鼠出現幾種心血管代謝特徵，我們現在正在努力證明它是否有助於實現人類微生物群的長期改變。

總之，針對腸道微生物群、宿主和新陳代謝之間相互作用的綜合研究，不僅應關注組成，還應關注這些微生物及其代謝物的活性。此外，需要進行功能概念驗證研究，以不再依靠比較疾病和健康受試者的研究，以及更好地探索特定微生物與疾病或健康狀況之間的因果關係。

參考文獻：

CaniPD. Human gut microbiome: hopes, threats and promises. Gut Epub ahead of print:27/06/2018. doi: 10.1136/gutjnl-2018-316723.