腸道微生物與人類微生物組計劃

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生活在人體內並與人體相關的微生物與健康的關係一直是人們關注的話題，這些微生物通常對我們的身體沒有害處，而且事實上它們對於維持我們的健康至關重要。例如，它們產生一些我們人體的基因所不能製造的維生素、分解我們所進的食物以提取我們生存所需的營養物質、教導我們的免疫系統如何識別危險的入侵者，乃至生成抗炎複合物以幫助抵禦其它致病的微生物。

但長期以來我們對腸道微生物與健康關係的了解卻非常有限。現有數據表明，腸道是人體最大的微生態系統，棲息著總數約10的14次方、1000-2000 余種、重量約為1-2 公斤的微生物。這些腸道微生物編碼基因的總數超過330 萬，約為人類編碼基因總數的100倍，因此腸道微生物又被認為是人體的第二基因組。腸道微生物基因組與人體基因組一起，通過與環境因素的相互作用，通過不同方式影響我們的健康。一百多年前，諾貝爾醫學獎獲得者、被尊稱為「乳酸菌之父」的梅契尼科夫就認為：腸道健康的人身體才健康，腸道菌群產生的毒素是人體衰老和疾病產生的主要原因。他提出的人體自身中毒學說認為人體垃圾因為某些原因過量沉積在體內，導致慢性中毒，從而引發多種疾病。但由於缺少直接的證據，腸道微生物與人類健康之間的關係一直沒有得到很好的解釋。

近年來，隨著高通量測序和巨集基因組學等新的研究方法的不斷開發和應用，腸道微生物對人類健康的影響重新引起重視，成為當前生命科學和醫學的研究熱點，一些國家相繼實施了人體微生物組計劃並取得了突破性進展。那麼什麼是人體微生物組計劃呢？我們簡單了解下：

人類微生物組計劃

人體內有兩個基因組，一個是從父母那裡遺傳來的人類基因組；另一個則是出生以後才進入人體、特別是腸道內的多達1000多種的共生微生物，其遺傳資訊的總和叫微生物組。人類基因組和微生物組相互協調、和諧一致，保證了人體的健康。因此，在研究基因與人體健康關係時，一定不能忽略共生微生物基因的研究。

人類基因組計劃在2003年完成以後，許多科學家已經認識到解密人類基因組基因並不能完全掌握人類疾病與健康的關鍵問題，因為人類對自身體內共生的巨大數量的微生物菌群幾乎一無所知；這是由於傳統微生物學研究方法的局限，對生活在自己體內的95%以上的微生物沒有任何研究數據。

人類微生物組研究最終將幫助人類在健康評估與監測、新葯研發和個體化用藥，以及慢性病的早期診斷與治療等方面取得突破性進展。

美國國立衛生研究院（NIH）共同基金於2008年在人類基因組計劃基礎上延伸成立了人類微生物組計劃（Human Microbiome Project,HMP）。該項目由美國主導，多個歐盟國家及日本和中國等十幾個國家參加，使用新一代DNA測序儀對人類微生物組進行測序，其目標是通過繪製人體不同器官中微生物元基因組圖譜，解析微生物菌群結構變化對人類健康的影響。

腸道微生物與人類健康的關係

腸道微生物從功能上可以分為共生、益生和病原微生物三大類，其中主要是細菌，也包括真菌、病毒和噬菌體，它們在人體腸道中保持著一種動態的平衡。如此龐大的腸道微生物群體通過與宿主的長期協同進化，已經成為一個與人體密不可分的後天獲得的重要「器官」。腸道微生物這一「器官」發揮的功能多種多樣，包括物質代謝、生物屏障、免疫調控及宿主防禦等，腸道微生物不僅幫助人體從食物中吸收營養，還能夠合成氨基酸、有機酸、維生素、抗生素等供我們利用，並可以將產生的毒素加以代謝，減少對人體的毒害。不同的飲食習慣和生活方式對人體腸道微生物種類有很大的影響，例如高脂肪的飲食可以導致有益的雙歧桿菌減少甚至消失。因此，腸道微生物和人體存在著互利共生的關係，對於維持人的健康發揮著重要的作用。

HMP研究人員對微生物群進行深入研究，做出許多重要的科學發現，其中包括：

1.腸道微生物組可以代謝紅肉中的一種化合物，導致形成另一種不同的化合物TMAO（氧化三甲胺，已知有促進心血管疾病的作用）。

2.腸道微生物組的改變可能對結腸癌的發病產生直接影響。

3.小克里斯滕森氏菌是腸道微生物群中最容易遺傳的一種細菌，影響宿主的體重。

4.腸道微生物也有自己的晝夜節律，由這些細菌產生的一種代謝產物可影響宿主的晝夜節律。此外，高脂肪飲食可以改變微生物組的晝夜節律，這表明我們的飲食、腸道微生物群和我們的生物鐘之間存在聯繫。

5.監測腸道微生物群可用作克羅恩病的早期檢測，也可用於監測各種治療的有效性。

6.腸道微生物可以提高腫瘤患者免疫治療的療效並減輕其毒副作用。

除物質合成與代謝功能外，腸道複雜的微生物生態系統與機體免疫系統之間的關係也極為密切。腸道微生物不僅可以作為天然屏障維持腸上皮的完整性，防止病原微生物入侵，還通過調節腸道粘膜分泌抗體作用於腸道免疫系統，並進一步影響天然免疫和獲得性免疫，因此腸道微生物又被認為是人體最大的「免疫器官」。腸道微生物維持的免疫平衡在機體自身免疫疾病的預防過程中起著重要作用，當某些因素導致腸道菌群發生改變時，會進一步影響到人的其它免疫系統，這種免疫平衡一旦被打破，就容易導致各種疾病的產生。越來越多的實驗證據表明，腸道微生物不僅影響人體腸道本身的功能，還通過調控人的免疫系統，從不同角度和層面影響人的健康。我們體內微生物群組成的變化與許多疾病狀態（譬如：糖尿病、肥胖、高血壓、冠心病、炎症性腸病、腫瘤等）相關，提升這些微生物群性能的乾預手段可能可以用於治療疾病。

腸道微生物與人類疾病關係的神秘面紗正在被逐漸揭開，下面舉幾個近年的研究進展來說明腸道微生物與人類疾病的關係。

1、腸道微生物與肥胖：

肥胖是否是一種疾病雖然有不少爭議，但肥胖引起的各種疾病卻是不爭的事實。德國科學家揪出了導致肥胖的「元兇」：一種稱為多枝梭菌（Clostridium ramosum）的細菌。他們連續4 周分別給小鼠餵食高脂肪和低脂肪食物，結果飼餵高脂食物的小鼠盲腸中多枝梭菌的比例比飼餵低脂肪食物的提高約4倍，他們猜測這種菌導致肥胖的原因是可以提高對食物營養的吸收，但小鼠的結果是否適用於人還值得進一步研究。

2、腸道微生物與糖尿病：

來自深圳華大基因的一項研究對345位國人的腸道微生物進行測序，結果顯示II型糖尿病患者中腸道微生物菌群失調，腸道微生態平衡被打破，一些有益菌消失，具體表現為一些常見的產丁酸鹽細菌的豐度下降，而各種條件致病菌有所增加，其他一些諸如具有還原硫酸鹽和抗氧化脅迫能力功能的微生物豐度也有一定程度的增加。 美國一家公司研製了一種製劑來改善腸道微生物的微生態環境，4 周內即可使糖尿病患者血糖水準得到有效控制。

3、腸道微生物與高血壓：

研究發現腸道微生物產生的短鏈脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）與血壓調控相關。科學家通過對兩個主要的SCFAs受體敲除小鼠的研究發現，抗生素處理受體敲除小鼠導致腸道微生物減少，小鼠血壓升高。丙酸鹽是SCFAs 的一種，當給小鼠提供丙酸鹽時，它們的血壓會出現快速且劑量依賴的下降，而敲除丙酸鹽受體的小鼠對這種效應特別敏感。除短鏈脂肪酸外，腸道益生菌產生的一些物質如γ-氨基丁酸也具有降低血壓的功效。

4、腸道微生物與慢性炎症性腸病：

在正常條件下，腸道並不產生果糖。最近發表在 Nature的一項研究發現患有慢性炎症性腸病的小鼠腸道會主動產生果糖，為益生菌生長提供營養，以對抗有害菌的滋生。小鼠的這種腸道主動滋養益生菌的機制源於一種編碼果糖合成酶基因的功能。缺乏該基因的小鼠果糖合成能力喪失，益生菌的生長受阻，病原菌則趁虛而入，最終導致慢性炎症性腸病的發生。

5、腸道微生物與腫瘤：

高脂肪飲食會改變腸道微生物，刺激腸道腫瘤的生長。這裡以肝癌為例來說明腸道微生物與腫瘤形成的關係。日本科學家發現肝癌的形成與肥胖和腸道微生物之間關係密切。他們給肥胖和正常鼠飼餵能致肝癌的化學物質，結果所有的肥胖鼠都患上肝癌，僅有 5%的正常鼠患上肝癌。採用抗生素清除腸道微生物後，肥胖鼠肝癌的發病率大幅降低。 進一步研究發現一些屬於硬壁菌門的腸道細菌產生脂多糖，其中一部分脂多糖被細菌轉化為有毒的去氧膽酸（deoxycholic acid, DCA）。肥胖鼠血液中 DCA濃度較高，這些脂多糖和DCA到達肝臟後積累，引起炎症和 DNA損傷，最終導致肝癌。與正常鼠相比，肥胖鼠產生 DCA 的腸道微生物更多，因此導致肥胖鼠更容易患肝癌，人為提高DCA濃度後肝癌發病率也會相應升高。

6、腸道微生物與肝硬化：

浙江大學醫學院附屬第一醫院通過對98個肝硬化患者和83個健康人的糞便樣本進行深度測序及全微生物群關聯分析，建立了肝硬化患者腸道菌群基因集，發現肝硬化患者一些細菌比健康人明顯減少，而另外一些菌在肝硬化患者增多。通過基因標記物的聚類分析，發現 28 種細菌與肝硬化密切相關，共有7.5萬多個基因在肝硬化患者和健康人志願者糞便呈現顯著差異。這項研究不僅從腸道菌群發生紊亂的角度揭示肝硬化發生髮展的機制，獲得的高特異性和靈敏性的微生物基因還可用作肝硬化的臨床診斷。

7、腸道微生物與神經行為類疾病:

研究顯示腸道微生物可以通過腸-腦軸（gut-brain axis）調控宿主的一系列行為。以自閉症為例，自閉症兒童通常臨床表現都患有嚴重的胃腸道疾病，美國疾病控制和預防中心進行的大規模調查顯示，自閉症兒童患胃腸道疾病的比例比有其他類型疾病的兒童相比高兩倍。加州理工學院的科學家給患有自閉症的小鼠餵食一種擬桿菌（Bacteroides fragilis）後，自閉症小鼠腸道的滲透性得到改善，並使其腸道內微生物種群更接近正常小鼠，小鼠行動不靈活以及焦慮等癥狀減輕。通過代謝組學分析小鼠血清中的代謝物譜，發現腸道細菌通過影響一些代謝物的水準來影響小鼠行為，給正常小鼠注射其中的一種代謝物可以導致其行為不正常。

8、腸道微生物與免疫類疾病:

最近多項研究都證實腸道菌群的失調能夠影響宿主免疫系統，從而產生自體免疫疾病。以類風濕關節炎為例，對患有類風濕關節炎患者的糞便微生物進行測序分析，結果表明類風濕關節炎與一種稱為普氏菌(Prevotella copri)的細菌密切相關，這些病人普氏菌的豐度與一些有益菌的減少或者消失有關。

9、腸道微生物與生物鐘：

以色列科學家進行過有趣的實驗：首先他們對保持正常晝夜節律的小鼠糞便菌群分析，發現高達 60%的腸道細菌絕對和相對比例都存在晝夜節律波動。他們進一步又通過對正常生活節律和經常來往美國和以色列長途旅行的人群的糞便進行分析，發現在倒時差前、中和後期，這些人腸道菌群的變化特徵非常類似於小鼠實驗的結果，倒時差的人腸道菌群發生類似肥胖和糖尿病患者特徵的改變。更有趣的是，將倒時差過程中受試者的糞便移植給健康小鼠，這些小鼠體重會增加，血糖和體脂肪都高於對照組。這也從一個側面說明經常熬夜的生活習慣對健康是有影響的，保持良好的生活方式對健康有益也在這裡找到了科學的答案。

從以上腸道微生物與疾病產生的研究進展不難看出，腸道微生物在維持人體健康和疾病形成和發展的過程中起著重要作用，這些疾病都直接或者間接與腸道微生物處於失衡狀態有關。除疾病的產生與腸道微生物直接相關外，便秘、口臭、口腔潰瘍、內分泌失調等我們日常生活經常遇到的一些毛病也與腸道微生物的失衡相關。相信大家都有這樣的經歷：因為某種病原微生物的感染或者手術後會使用抗生素，常常會有便秘、口苦、口腔異味加重、食慾不佳等癥狀，其原因是抗生素不僅殺死了病原微生物，也消滅了一些有益的微生物，改變了腸道微生物的組成，導致人感覺不舒服。

怎樣調理腸道微生物保持健康？

既然腸道微生物與健康的關係如此重要，大家一定很想知道怎麼樣通過調控腸道微生物來保持健康並預防和治療一些疾病。大家熟知的益生菌和就可以調節腸道微生物，除益生菌外，人的糞便也可以用來治病。也許大家已經知道美國有公司建立糞便銀行的新聞，實際上是通過收集健康人的腸道微生物來治療腸道感染性疾病。例如，由於服用抗生素導致其他細菌大量死亡，艱難梭菌在腸道中過度繁殖，引起腹痛、腹瀉等癥狀。採集健康者的糞便，經處理後通過不同途徑送入病人腸道，這些糞便提取物中含有的正常腸道菌群可以抑製艱難梭菌的過度繁殖，在美國和加拿大進行的臨床實驗結果都證明該方法治療的有效率在90%以上。

除利用我們自身的腸道微生物資源外，通過基因工程方法改造微生物達到提高和改善腸道微生物功能的目標，這方面的研究也有了可喜進展。美國研究人員在一種益生菌表達能夠抑製食慾的一個基因，讓餵食高脂肪飲食的小鼠飲用含有這種益生菌的水，8周後小鼠食物攝入量明顯降低，而且脂肪、胰島素耐受和脂肪肝程度都比接受對照菌株的小鼠明顯降低，停止給菌後4周還可以維持同樣效果，相信採用類似方法來預防和治療疾病將不再是遙遠的事情了。

此外，研究人員設想使用針對某種特定細菌的噬菌體，通過調節腸道有害細菌的比例作為治療疾病的方法。最近，美國科學家發現一種噬菌體，其宿主是與糖尿病和一些腸道疾病有關的擬桿菌。 由於噬菌體特異性強及更方便進入腸道發揮作用，因此相對來說這種方法也會更加安全有效。

儘管腸道微生物與人類健康的關係還有許多待解之謎，一些難題還有待破解，如很多腸道微生物目前還沒有辦法單獨培養，但隨著研究的不斷深入，相信在不久的將來，腸道微生物影響健康的密碼將會被一一破解， 實現通過調理腸道微生物保持健康的身體也將不再是夢想，也必將會對今後的醫學帶來革命性的影響。目前，人類微生物群（尤其是腸道微生物）已經成為全世界疾病研究熱門領域，NIH各研究所和中心以及全球各地的研究人員都在開發新的治療方法，旨在操縱微生物群來治療疾病以及恢復和支持健康。相信隨著人類微生物組計劃的深入，將不斷為許多相關疾病的患者帶來福音！